العلاج الهرموني للبروستاتا : طريق صعب لكن فيه أمل

البروستاتا غدة صغيرة في الجهاز التناسلي للرجال ، وليها دور مهم في إنتاج السائل المنوي ولكن مع تقدم الرجال في العمر ممكن تكون مصدر للقلق . نسبة ضخمة جدا من الرجال بيحصل عندهم تضخم في البروستاتا و دا ممكن يسبب الم و خاصة في التبول و كنا اتكلمنا عن الموضوع دا في موضوع سابق بشكل مستفيض

حقائق عن سرطان البروستاتا

ولكن الخطر الأكبر بالتأكيد ان التضخم دا يكون ورم خبيث . سرطان البروستاتا مش نادر و التوعية بيه ضرورية . حسب منظمة الصحة العالمية فسرطان البروستاتا هو تاني اكثر انواع الاورام  انتشارا عند الرجال و بشكل عام فواحد من كل ٨ رجال فوق ال٦٠ هيتم تشخيصهم في حياتهم بسرطان البروستاتا في وقت ما من حياتهم. نسبة الوفيات بسبب المرض منخفضة  ونسبة نجاح العلاج مرتفعة خاصة لو تم التشخيص بدري . الخطر بيكون ان المرض في حالات كتير بيستمر و ينتشر ببطئ  حتى بعد التعافي.

العلاج الاساسي. بيكون عن طريق استهداف الورم بالجراحة و استئصال الورم او بالعلاج الشعاعي للقضاء عليه . و لكن في كتير من الحالات بيكون دا مش كافي لمنع الورم من انه يرجع ينتشر تاني.زمان كان الحل الوحيد هو الازالة الكاملة للبروستاتا وهو حل ليه عيوب ضخمة زي فقدان القدرة الجنسية بشكل كامل و كمان فقدان السيطرة على التحكم بالبول بشكل دائم دا غير انها مش هتنفع لو فيه Metastasis و الورم انتشر لاي نسيج تاني.

دور التستوستيرون في سرطان البروستاتا

الفكرة ان الغالبية العظمى من حالات سرطان البروستات بتكون معتمدة في نموها على هرمون التستوستيرون (هرمون الذكورة) و الخلايا السرطانية بتنتج كمية ضخمة من المستقبلات لهرمون الذكورة عشان تقدر تستمر في النمو وممكن كمان في مراحل متقدمة تبدأ تنتج هي بنفسها هرمون التستوستيرون لنفسها . و بالتالي فحتى ازالة الورم مع وجود اي بقايا للبروستات ممكن يرجع يشكل ورم جديد . طبعا

Androgen Deprivation Therapy ADT

عشان كدا التوجه اللى ظهر مع نصف القرن العشرين مع العالم الطبيب  شارلز  هاجنز اللي اخد بعد كدا جايزة نوبل في الطب كان اننا نحرم البروستاتا من هرمون التستوستيرون. البداية كانت مع عملية الاخصاء الجراحية Surgical castration واللي فيها بيتم ازالة الخصيتين ودا لأنهم هم المسؤولين عن افراز التستوستيرون ولكن زي ما هو واضح العملية دي نفسيا صعبة جدا خاصة انها اتجاه واحد Non reversible. هنّا كمان متنساش ادوار الهرمون التانية في الجسم زي دوره في بناء العضلات و العظام وكل دا هيتأثر بشكل مباشر وإلى الأبد.

ومن هنا بدأ البحث عن حلول دوائية بديلة  تقلل من تأثير التستوستيرون على البروستاتا و الورم  . هنا كان الحل فيه طريقين بنسميهم  Hormone Therapy

١- تقليل انتاج الهرمون نفسه او الاخصاء الكيميائي  Chemical Castration ودا طبعا غير جراحي و Reversible بعد ايقافه

٢- تثبيط و تعطيل مستقبلات الهرمون على الخلايا السرطانية او اللي بنسميه  Androgen Receptors AR inhibitors

خلينا نفهم كل نوع بالتفصيل شوية

١- Chemical Castration

تقليل افراز هرمون التستوستيرون نفسه بدون الحاجة للجراحة هو الخيار الاساسي و الأول للعلاج الهرموني لو كان مطلوب مع أو بعد الجراحة او الاشعاع . في البداية كان الاعتماد على بعض الاستروجينات (الهرمونات الانثوية)  عشان تعمل Negativ Feedback ولكن النتايج مكانتش كافية و الاثار الجانببة كانت عالية ولكن مع الثمانينات ظهر اول علاج فعال لتقليل التستوستيرون بفاعلية كبيرة وهو Leuprolide اول  ال LHRH agonists

LHRH Agonists

هرمون LHRH  Luteinizing Hormone Releasing Hormone او بنسميه برضه GnRH  Gonadotropin releasing Hormone هو هرمون مهم في الجسم بيفرز في الHypothalamus في المخ .  الهرمون دا بيشتغل  على تحفيز الغدة النخامية لإفراز هرمون LH و FSH، واللي بدورهم بيحفزوا  إنتاج التستوستيرون في الخصيتين. يعني بنجيب الموضوع من اوله خالص

• LHRH Agonists بتعمل على زيادة إفراز هرمون LHRH ودا بيحصل فعلا في البداية بشكل مؤقت لكن مع مرور الوقت و استمرار التعرض الغدة النخامية للهرمون بشكل متواصل بتفقد حساسيتها له و ده بيؤدي لتوقف الغدة النخامية عن إفراز LH و FSH وبالتالي بيقل إنتاج التستوستيرون من الخصيتين.

الLHRH agonist بيستخدموا كحقن طويلة المدى اما للحقن العضلي او تحت الجلد او ك Implant بيفرز المادة الفعالة بشكل مستمر لفترة شهر او ٣ او ٦

حاليا في ٣ مواد فعالة مستخدمة وهم Leuprolin او بالاسم التجاري Eligard و Gosereline  او بالاسم التجاري Zoladex  و اخيرا Triptoreline او بالاسم التجاري Decapeptyl ( بتركيزات اعلى من اللي بتستخدم في حالات تأخر الحمل بس دا موضوع تاني مش مجاله النهارده )

زي ماهو متوقع نفس ال٣ مواد فعالة دول بيسببوا نقص في هرمونات الذكورة وكمان في الهرمونات الانثوية عشان كدا ليهم دور في علاج بعض انواع سرطان الثدي و المبيض والرحم عند السيدات برضه لما يكون له علاقة بالهرمونات دي.

الآثار الجانبية:

• انخفاض الرغبة الجنسية وضعف الانتصاب.

• هشاشة العظام وزيادة خطر الكسور.

• التعب وتغيرات في المزاج

الاثار الجانبية دي مؤقتة و بعد انتهاء العلاج بتتحسن

لكن العلاج له عيبين مهمين

1. في بداية العلاج بيحصل زيادة في الهرمونات و بالتالي ممكن يحصل نشاط في الخلايا السرطانية في ما يسمى بمرحلة الFlare ممكن ينتج عنها زيادة في حجم او انتشار الورم او الم في التبول . الاثر دا ممكن يقل باستخدام ادوية مساعدة تقفل مستقبلات التستوسترون في الورم او تقلل انتاج الهرمون بطريقة تانية زي ما هنشوف قدام
2.  مع مرور الوقت، بعض خلايا السرطان ممكن تطور مقاومة للعلاج او زي ما نسميها Castration Resistance Prostate Cancer CRPC و دا بانها بنفسها تنتج كميات بسيطة من الهرمون و تزود المستقبلات له على سطحها على شام ماتبقاش محتاجة التستوستيرون اللي الخصية بتفرزه

 LHRH Antagonists 

• بعكس الAgonists فال Antagonists   بتعطل مستقبلات الLHRH وبتمنع  تحفيز الغدة النخامية لإنتاج هرمونات  LH و FSH ودا بيؤدي مباشرة إلى تقليل إنتاج التستوستيرون من الخصيتين.

• الأدوية دي بتمنع إنتاج التستوستيرون بشكل مباشر وسريع، بدون التأثير المؤقت اللي بيحصل في بداية علاج LHRH agonists .

•  LHRH Antagonists بتستخدم في الحالات المتقدمة و المقاومة لل Agonists بحيث أن خفض مستويات التستوستيرون بسرعة  بيساعد على إبطاء نمو خلايا السرطان حتى لو كانت معتمدة على مستويات بسيطة من الهرمون

 

المثال عليها حقن Degarelix اللي بتنزل بالاسم التجاري Firmagon

الآثار الجانبية هي تقريبا نفس الشي زي ال Agonists مع الاخذ في الاعتبار ان ال Agonists ادوية مستخدمة من فترة اطول كتير  و اسعارها ارخص كتير ودا بيحد استخدام الAntagonists للحالات الاصعب . 

CYP-17 inhibitors

الطريقة الثالثة لتقليل افراز التستوستيرون عن طريق  منع إنزيم CYP17، الانزيم اللي ليه دور أساسي في عملية تحويل الكوليسترول لهرمونات جنسية  و اللي بتحصل عند الرجال داخل  الخصيتين  وفي الغدة الكظرية Adrenal glands (فوق الكلى) .

الانزيم دا له كمان دور في بناء بعض الهرمونات الثانية زي الAldosterone و Cortisol .

. بعض الادوية القديمة زي Ketoconazole اظهر فاعلية في تقليل الانزيم دا و بالتالي ظهرت محاولات لانتاج ادوية بتشتغل على الاساس  دا و اولها كان Abiratetone acetate او بالاسم التجاري Zytiga

• Zytiga  بيتم استخدامه مع ال Agonist في الFlares و كمان في الحالات المتقدمة من السرطان، وخاصة في سرطان البروستاتا المقاوم  للاخصاء الكيميائي (CRPC) لانه بيمنه تكوين التستوستيرون بشكل عام

 

• بيُستخدم عادة مع كورتيزون بالفم (مثل بريدنيزون) لتقليل بعض الآثار الجانبية اللي ممكن تحصل بسبب نقص انتاج الهرمونات في الجسم

الآثار الجانبية:

• ارتفاع ضغط الدم: زياتيجا ممكن يسبب مشاكل في ضغط الدم.

• احتباس السوائل وزيادة الوزن.

• مشاكل في الكبد: يجب مراقبة وظائف الكبد أثناء العلاج.

• تعب وألم في المفاصل.

بعد ما اتكلمنا عن الادوية اللي بتقلل التستوستيرون تعالوا نروح للادوية اللي بتقفل مستقبلات التستوستيرون

Androgen Receptor  AR inhibitors

وهنا هنقسهمهم لجيلين : القديم و الجديد

مضادات الأندروجين الجيل الأول:

• مضادات الأندروجين هي مركبات بتمنع الهرمونات الذكرية من الارتباط بالمستقبلات بتاعتها على الخلايا، وبالتالي مش بتقدر  تأثر على الخلايا، خصوصًا في البروستاتا. 

• الأدوية دي مش زي أدوية LHRH أو الاخصاء الكيميائي اللي بتقلل من إنتاج الأندروجين، لكن هي بتمنع تأثير الأندروجين على مستوى المستقبلات بدون التأثير على إنتاج الهرمونات بشكل مباشر. ودا بيخليها ممكن تستخدم في حالات كتير كعلاج مكمل لLHRH Agonists. كمان الادوية دي ليها ادوار تانية زي في تضخم البروستاتا الحميد (BPH) لو الهرمونات  نشطة فيها  زائد. 

استخدامها لوحدها بيكون غير كافي خاصة ان الخلايا بتكون حساسة لكمية بسيطة من الهرمون ولكن لو الكمية المنتجة اصلا قليلة جدا مع LHRH agonist او في في فترة الFlare فهنا يظهر دورها المهم لاستكمال دور الLHRH

الأدوية الشائعة:

1. Cyproterone  أو Androcure : هو أول مركب يستخدم للاستخدام دا بجانب دوره في منع الحمل في مركبات تانية زي Diane غير استخدامه في عمليات تحويل الجنس و احيانا في علاج بعض الحالات الجلدية زي حب الشباب ولكنه مش الأقوى و لا الأكثر انتقائية في حالات سرطان البروستاتا

2- Flutamide او Cytomide  : اول مركب انتقائي . نتايجه افضل ولكنه له اثار سالبية قوية على الكبد Hepatotoxic 

3. نيلوتاميد (اسم تجاري: Nilandron): افضل على الكبد ولكنه له اثار جانبيه ضارة على الجهاز التنفسي 

4-. بيكالوتاميد (اسم تجاري: Casodex) : يعتبر الاكثر انتقائية وامان

من مميزات الادوية دي انها أدوية فموية يعني بتتاخد عن طريق الفم، وده بيخليها مريحة أكتر من العلاجات اللي بتحتاج حقن.

الاثار الجانبية العامة

• الهبات الساخنة Hot flushes ، تضخم الثدي، ضعف الانتصاب، و الإرهاق .

العيب الاساسي هو ضعف فاعليتها وتناقصه مع الوقت ومع تطور الحالة . المستقبلات نفسها كمان بتتحور بالوقت وحتى لدرجة انها بنحول الinhibitors ل agonists وعشان كدا كان في ضرورة لظهور جيل احدث و اقوى

الجيل الثاني من مضادات الاندروجين

مضادات الأندروجين الجيل التاني هي أدوية متطورة وأكثر قوة من الجيل الأول في علاج سرطان البروستاتا وبعض الحالات المعتمدة على الأندروجين. الأدوية دي بتعمل على منع تأثير الأندروجين على الخلايا عن طريق الارتباط بمستقبلات الأندروجين، لكنها بتكون أكثر دقة وبتسبب آثار جانبية أقل مقارنة بالجيل الأول.

• الجيل التاني بيتميز بقدرة أعلى على الارتباط بالمستقبلات و استمرارية تأثيره، وده بيخليه أكثر فعالية وأقل احتمالًا لحدوث مقاومة الأدوية.

الأدوية الشائعة:

1. Enzalutamide (اسم تجاري: Xtandi)

2. Apalutsmide  (اسم تجاري: Erleada)

الحالات اللي بيُستخدم فيها:

• سرطان البروستاتا المقاوم للخصي (CRPC): بيتم استخدام مضادات الأندروجين الجيل التاني في الحالات المتقدمة من سرطان البروستاتا، خاصةً لو كانت خلايا السرطان بقيت مقاومة للعلاج بتقليل الأندروجين. او لو حصل Metastasis لأعضاء اخرى .  

• المراحل المبكرة من سرطان البروستاتا: بيتم استخدامها أحيانًا لتحسين النتائج في المرضى اللي عندهم سرطان البروستاتا  مبكر مع LHRH agonic ومع الجراحة / الاشعاع  بنتايج افضل .

في كل الحالات بيكون استخدامه على شكل اقراص ونتايجه في اغلب الحالات بتكون مساوية او افضل من العلاج الكيماوي

العيوب/الآثار الجانبية:

• الإرهاق، الهبات الساخنة، ضعف الانتصاب، وبعض الآثار النفسية زي الاكتئاب ممكن تظهر، لكن بدرجة أقل مقارنة بالجيل الأول.

• ارتفاع ضغط الدم وزيادة مخاطر القلب ممكن تحصل عند بعض المرضى. كمان ممكن تظهر بعض حالات الصرع او التشنجات عند بعض المرضى.

 ملخص : 

سرطان البروستاتا من التحديات الصحية الخطيرة . في حالات سرطان البروستاتا بيلعب الهرمونات الذكورية دور محوري في نشاط الورم وللمساعدة في الحفاظ على تاثير العلاج الجراحي او الاشعاعي بيتم استخدام العلاج الهرموني اما لتقليل افراز الهرمون او لوقف تاثيره على مستقبلاته في البروستاتا . اساليب و طرق العلاج تتطور والنتائج تتحسن مع الوقت والاثار الجانبية تصبح اقل