Gilenya und Tecfidera: Orale Behandlung von Multipler Sklerose

Bis 2010 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit für Multiple Sklerose (MS) aus Injektionen mit Interferon oder in seltenen Fällen anderen Injektionen. Doch 2010 wurde mit Gilenya von Novartis das erste orale Medikament zugelassen, das den Wirkstoff Fingolimod enthält. Trotz seines großen Erfolgs gab es anfangs Bedenken bei Patienten und Ärzten wegen einiger Nebenwirkungen, die ganz schön einschüchternd waren. Drei Jahre später, 2013, kam mit Tecfidera von Biogen ein weiteres orales Medikament auf den Markt, das den Wirkstoff Dimethylfumarat enthält und eine weitere Revolution auslöste. Diese beiden Wirkstoffe haben die Behandlung von MS grundlegend verändert und die Abhängigkeit von Injektionen stark reduziert. Heutzutage sind orale Medikamente in den meisten Behandlungsplänen die erste Wahl. Heute werfen wir einen genaueren Blick auf diese beiden Wirkstoffe, ihre Vorteile und Nachteile.

Ein kurzer Überblick über MS:

Bei MS greift das Immunsystem die Schutzschicht der Nervenzellen, den sogenannten Myelinschicht, an. Dieser Angriff beeinträchtigt die Weiterleitung von Nervensignalen und führt zu Schüben mit Symptomen, die länger als einen Tag anhalten können. Zu den Symptomen gehören Bewegungsstörungen, Seh- und Hörprobleme, Gleichgewichtsstörungen, Bewusstseins- und Wahrnehmungsprobleme sowie Schwierigkeiten beim Denken und Konzentrieren. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf bildgebenden Verfahren wie der MRT, die Narben oder geschädigte Bereiche im Gehirn und Rückenmark zeigen, verursacht durch den Verlust der Schutzschicht der Nerven.

MS wird in vier verschiedene Subtypen unterteilt, je nach Verlauf der Symptome, ob der Patient nach Schüben wieder vollständig erholt oder wie sich die Krankheit im Laufe der Zeit entwickelt. Der häufigste Typ ist die schubförmig-remittierende MS, die etwa 85 % der Fälle ausmacht. Die Medikamente, über die wir heute sprechen, zielen hauptsächlich auf diesen Typ ab. Für die anderen Typen gibt es andere Behandlungsmöglichkeiten.

Viele Patienten leben mit der Krankheit, ohne behandelt zu werden oder überhaupt zu verstehen, was sie haben. In den USA, Europa und Ostasien ist die Aufmerksamkeit für MS größer geworden , es wird häufiger getestet, und die Krankheit wird entsprechend öfter diagnostiziert im Vergleich zu Anderen Entwicklungsländern . Nichtsdestotrotz Studien deuten darauf hin, dass MS in kälteren Regionen und bei bestimmten ethnischen Gruppen häufiger vorkommt.

Ziel der Behandlung:

Die Therapie zielt darauf ab, Symptome zu lindern, Schübe zu reduzieren und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Ohne Behandlung kann MS – Gott bewahre – zu schwerwiegenden Komplikationen wie Sehverlust, Lähmungen oder Muskelkrämpfen führen. Neben symptomlindernden Medikamenten erhalten Patienten sogenannte krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs), die das Immunsystem beeinflussen. Früher war Interferon-Beta die Standardbehandlung – bis unsere heutigen Helden, Gilenya und Tecfidera, die Bühne betraten. Lassen Sie uns nun genauer auf sie eingehen, beginnend mit Gilenya.

Entdeckung der Sphingosine

Ende des 19. Jahrhunderts wurden bei der Analyse organischer Substanzen fettähnliche Stoffe im Blut entdeckt, die sich von Cholesterin und Triglyceriden unterschieden. Diese Lipide wurden nach dem rätselhaften Sphinx der Mythologie Sphingosine genannt, weil ihre Funktion damals ein großes Geheimnis war – „rätselhafter geht’s kaum“, würde man sagen. Später stellte sich heraus, dass sie Teil der Plasmamembran aller lebenden Zellen sind. Besonders wichtig ist der Stoff Ceramide, der in der Zelle produziert wird.

Im Rahmen der Forschung zu Sphingosin wurde aus einem Pilz eine Substanz namens Myriocin isoliert, die immunsuppressive Eigenschaften zeigte. Um die Toxizität zu verringern und die Wirkung zu verbessern, wurde die Substanz chemisch modifiziert – heraus kam Fingolimod. Obwohl seine Wirksamkeit beeindruckend war, blieb der genaue Wirkmechanismus lange Zeit ein Rätsel. Lassen Sie uns das mal aufdröseln.

Der S1P-Protein-Mechanismus

Zurück zur Plasmamembran und dem Ceramide: Beim Zellwachstum oder Zelltod wird Ceramide in der Zellmembran abgebaut und durch Enzyme in verschiedene Sphingosine umgewandelt, darunter Sphingosine-1-Phosphat (S1P). S1P befindet sich meist im Blut außerhalb der Zellen und ist oft an Proteine gebunden.

S1P hat völlig andere Funktionen als Ceramide. Es bindet an S1P-Rezeptoren auf der Oberfläche vieler Zellen im Körper, darunter Immunzellen, Nervenzellen, Herz- und Gefäßzellen. Diese Interaktion hat zahlreiche Effekte, die wir noch nicht vollständig verstehen. Besonders wichtig sind die S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten wie T- und B-Zellen. Wenn S1P an diese Rezeptoren bindet, lenkt es die Bewegung der Zellen aus den Lymphknoten ins Blut, um sie zu Infektions- oder Gefahrenstellen zu transportieren.

Wirkmechanismus von Fingolimod auf S1P-Rezeptoren

Fingolimod (Gilenya) bindet irreversibel an die S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten. Das führt dazu, dass die Immunzellen in den Lymphknoten „gefangen“ bleiben und nicht ins Blut gelangen, wodurch sie nicht ins zentrale Nervensystem (ZNS) vordringen können. So wird verhindert, dass sie die Myelinschicht angreifen, was Entzündungen und Schübe reduziert. Fingolimod war somit der erste S1P-Rezeptor-Modulator – ein echter Gamechanger.

Darüber hinaus gibt es S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen, deren Aktivierung das Zellwachstum, die Differenzierung und Entwicklung fördert. Dank seiner fettlöslichen Natur kann Fingolimod die Blut-Hirn-Schranke überwinden und direkt auf Nervenzellen im Gehirn wirken. Studien an Tiermodellen zeigen, dass Fingolimod möglicherweise Nervenzellen schützt und Schäden repariert, was einen potenziellen neuroprotektiven Effekt neben der immunmodulierenden Wirkung hat. Dieser Effekt lenkte die Forschung von Organtransplantationen hin zur MS-Behandlung.

In klinischen Studien reduzierte Fingolimod die jährliche Schubrate um etwa 54–60 % im Vergleich zu einem Placebo und verringerte die Anzahl neuer Läsionen im Gehirn. Die einfache Einnahme als einmal tägliche Tablette und der große Erfolg trugen zu seiner Verbreitung bei – trotz des damals hohen Preises. Dies motivierte weitere Forschung zu S1P und seinen Rezeptoren, was später zu Medikamenten wie Ozanimod (Zeposia) führte, das auch für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zugelassen wurde.

Nebenwirkungen von Gilenya

Kein Medikament ohne Nebenwirkungen – das ist leider eine alte Weisheit. Fingolimod beeinflusst auch S1P-Rezeptoren im Herzen, was zu einem vorübergehenden Abfall der Herzfrequenz (Bradykardie) oder einer Verlangsamung der elektrischen Leitung im Herzen (AV-Block) führen kann. Deshalb müssen Patienten nach der ersten Dosis mindestens 6 Stunden überwacht werden, inklusive Blutdruckmessung und EKG. Patienten mit Herzproblemen wie Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz sollten Gilenya meiden, es sei denn, sie haben einen Herzschrittmacher.

Da Fingolimod die Anzahl der Lymphozyten im Blut reduziert, steigt das Infektionsrisiko, insbesondere für Atemwegsinfektionen oder Viren wie Herpes oder in seltenen Fällen das PML-Virus. Daher sind regelmäßige Blutbildkontrollen (CBC) vor und während der Behandlung notwendig, und eine Impfung gegen Herpes Zoster wird empfohlen.

Zudem spielen S1P-Rezeptoren eine Rolle bei der Gefäßbildung (Angiogenese) im Auge. Eine Beeinträchtigung durch Fingolimod kann zu Schwellungen in der Netzhaut führen, was die Sehkraft beeinträchtigen kann. Patienten mit Vorerkrankungen wie Uveitis oder Diabetes sind besonders gefährdet und sollten regelmäßig augenärztlich untersucht werden.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Leberprobleme (erhöhte Leberenzyme) und in seltenen Fällen Hautkrebs. Schwangere Frauen oder solche, die eine Schwangerschaft planen, dürfen Gilenya nicht einnehmen, da es aufgrund der Rolle von S1P bei Zellwachstum und Angiogenese zu Fehlbildungen beim Fötus führen kann – ein Problem, das an die Thalidomid-Tragödie erinnert.

Ein abruptes Absetzen von Gilenya kann einen sogenannten Rebound-Effekt auslösen, bei dem die MS-Symptome stark aufflammen. Daher sollte das Absetzen immer unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Diese Nebenwirkungen machten Gilenya für viele Patienten ungeeignet, weshalb ein weiteres orales Medikament nötig war. Drei Jahre später kam Tecfidera – lassen Sie uns dessen Geschichte erzählen.

Fumarsäure und Fumarate-Ester

Die Geschichte von Tecfidera beginnt in den 1950er-Jahren in Deutschland. Der deutsche Chemiker Walter Schweckendiek, selbst an Psoriasis erkrankt, vermutete, dass Psoriasis durch einen Defekt im Zitratzyklus (Krebs-Zyklus) verursacht wird. Er experimentierte mit Zwischenprodukten des Zyklus, wie Fumarsäure, stellte aber fest, dass diese im Darm schlecht aufgenommen wird. Also entwickelte er Fumarate-Ester, die vielversprechende Ergebnisse zeigten. Daraus entstand in Deutschland Fumaderm, eine Mischung aus Dimethylfumarat und anderen Estern, die erfolgreich zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis eingesetzt wurde.

Später wurde klar, dass Psoriasis nichts mit dem Zitratzyklus zu tun hat, sondern eine Autoimmunerkrankung ist, und dass nur Dimethylfumarat die entscheidende Wirkung hatte. Die Firma Biogen, die bereits mit Avonex (Interferon-Beta) in der MS-Behandlung erfolgreich war, erkannte das Potenzial von Dimethylfumarat. Sie führten umfangreiche Studien zu dessen immunmodulierenden Eigenschaften durch und übernahmen schließlich die Firma, die Fumaderm produzierte. Eine erste Open-Label-Studie mit Fumaderm bei MS-Patienten zeigte vielversprechende Ergebnisse. Um die Wirkung zu optimieren, entwickelte Biogen eine verzögerte Freisetzungsform (Delayed-Release) von Dimethylfumarat, die als Tecfidera vermarktet wurde. Nach erfolgreichen klinischen Studien wurde Tecfidera von der FDA zugelassen – ein weiterer Meilenstein in der MS-Behandlung.

Wirkmechanismus von Tecfidera und der Keap1-Nrf2-Signalweg

Lassen wir das Immunsystem kurz beiseite und schauen uns die Nervenzellen an, die bei MS angegriffen werden. Diese Zellen leiden unter oxidativem Stress, der zu ihrem Absterben und ihrer Zerstörung führt. Doch die Zellen haben eine Geheimwaffe: Sie können Antioxidantien produzieren, um sich zu schützen. Dafür benötigen sie einen Transkriptionsfaktor namens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2), der an die DNA bindet und die Produktion von Antioxidantien anregt. NRF2 wird wiederum von einem Protein namens Keap1 reguliert, das verhindert, dass die Zelle sich in manchen Situationen selbst schützt – etwa wenn der Körper Zellen abbauen will.

Hier kommt Dimethylfumarat ins Spiel: Dank seiner chemischen Struktur bindet es an Keap1 und deaktiviert es. Dadurch wird NRF2 freigesetzt, regt die Produktion von Antioxidantien an und schützt die Nervenzellen vor den Angriffen des Immunsystems – ein ziemlich cleverer Schachzug!

Neben diesem Effekt zeigen Studien, dass Dimethylfumarat die Produktion bestimmter Proteine in Immunzellen reduziert, wie etwa Integrin α4, das für die Anheftung von Immunzellen an Nervenzellen wichtig ist. Weitere Studien fanden eine Abnahme der Anzahl und Aktivität von Immunzellen. Allerdings sind nicht alle Wirkmechanismen von Tecfidera vollständig geklärt – hier bleibt noch ein bisschen was im Dunkeln.

In klinischen Studien reduzierte Tecfidera die jährliche Schubrate um etwa 44–50 % im Vergleich zu einem Placebo, verringerte die Anzahl neuer Läsionen in der MRT und verlangsamte das Fortschreiten von Behinderungen. Nach seiner Markteinführung war Tecfidera ein Riesenerfolg, vor allem wegen seines vergleichsweise guten Sicherheitsprofils. Es war lange Zeit das erfolgreichste Medikament von Biogen. Dieser Erfolg motivierte die Firma, eine verbesserte Version zu entwickeln: ein Prodrug namens Vumerity, das 2019 zugelassen wurde und weniger Nebenwirkungen hat.

Nebenwirkungen von Tecfidera

Tecfidera gilt als relativ sicher, aber wie jedes Medikament hat es Nebenwirkungen – „ohne Fleiß kein Preis“, wie man so schön sagt. Die wichtigsten sind:

• Magen-Darm-Beschwerden: Übelkeit, Durchfall und Bauchschmerzen sind besonders in den ersten Wochen häufig. Die Einnahme mit einer Mahlzeit oder ein schrittweiser Dosisaufbau (120 mg zweimal täglich für die ersten 7 Tage) kann diese Symptome lindern.
• Flush (Hautrötung): Ein Wärmegefühl oder Rötung der Haut tritt bei etwa 40 % der Patienten auf. Die Einnahme von Aspirin vor der Dosis kann helfen, dies zu reduzieren.
• Lymphopenie: Tecfidera senkt die Anzahl der Lymphozyten im Blut, was das Infektionsrisiko erhöht. Daher ist eine regelmäßige Blutbildkontrolle (alle 6–8 Wochen im ersten Jahr) notwendig.
• Leberprobleme: Erhöhte Leberenzyme können auftreten, weshalb die Leberfunktion regelmäßig überwacht werden muss.
• Schwangerschaft: Tecfidera wird Schwangeren nur empfohlen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Effektive Verhütungsmethoden sind während der Behandlung ratsam.

Vergleich von Gilenya und Tecfidera

Gilenya und Tecfidera waren die ersten oralen Medikamente, die die MS-Behandlung auf den Kopf gestellt haben – „ein echter Paukenschlag“, könnte man sagen. Beide haben ihre Stärken und Schwächen. Lassen Sie uns sie vergleichen:

• Wirksamkeit: Studien deuten darauf hin, dass Gilenya die Schubrate etwas stärker reduziert (54–60 % vs. 44–50 %). Der Unterschied ist jedoch nicht riesig, und Tecfidera punktet in manchen Fällen mit einer Verlangsamung des Behinderungsfortschritts.
• Nebenwirkungen: Fingolimod hat eine größere Bandbreite an Nebenwirkungen, die potenziell schwerwiegender sind (z. B. Herzprobleme, Netzhautschwellungen). Tecfidera hat häufigere, aber meist mildere Nebenwirkungen wie Flush und Magen-Darm-Probleme, die oft nachlassen. Geschwächte Immunabwehr ist bei beiden ein Thema.
• Dosierung und Anwendung: Gilenya wird einmal täglich (0,5 mg) eingenommen – „einfacher geht’s kaum“. Tecfidera erfordert zweimal tägliche Einnahme (240 mg) und sollte mit Essen eingenommen werden, mit einer niedrigeren Anfangsdosis, um Nebenwirkungen zu minimieren.
• Überwachung: Gilenya erfordert intensive Überwachung, insbesondere nach der ersten Dosis (6 Stunden Herzüberwachung). Tecfidera benötigt weniger Überwachung, aber regelmäßige Blutkontrollen sind Pflicht.
• Kosten und Verfügbarkeit: Beide Medikamente sind weltweit erhältlich, aber teuer. Die genauen Kosten hängen von Versicherungen und lokalen Gegebenheiten ab – hier sollte man den Arzt oder die Krankenkasse fragen.

Fazit

Die Wahl zwischen Gilenya und Tecfidera hängt von der individuellen Situation des Patienten ab: Gesundheitszustand, Krankheitsverlauf und persönliche Präferenzen spielen eine große Rolle. Gilenya ist ideal für Patienten mit häufigen Schüben, die ein starkes Medikament mit einmal täglicher Einnahme suchen, aber bereit sind, die intensive Überwachung in Kauf zu nehmen. Tecfidera ist eine hervorragende Option für diejenigen, die ein wirksames Medikament mit weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen wollen, auch wenn die anfänglichen Magen-Darm-Beschwerden lästig sein können.

Beide Medikamente haben die MS-Behandlung revolutioniert und Patienten neue Hoffnung gegeben – „ein Licht am Ende des Tunnels“, wie man so schön sagt. Der behandelnde Arzt wird gemeinsam mit dem Patienten entscheiden, welches Medikament am besten passt, um die Krankheit in Schach zu halten und die Lebensqualität zu verbessern.