Calcinuerin inhibitors : سيكليوسبورين و تاكروليموس بين زراعة الأعضاء و الأمراض الجلدية

استكمالا لكلامنا عن المناعة. النهارده هنتكلم عن مجموعة من الادوية المهمة جدا اللي اسمها Calcineurin Inhibitors  . الأدوية دي تعتبر من  اقوى مثبطات المناعة الموجودة في العالم   . وبسبب قوتها و خطورة آثارها الجانبية الشديدة و المتنوعة فاستخدامها بالفم مش بيكون شائع للأمراض المناعية إلا كخيار اخير بعد فشل كل المواد التانية. الأدوية دي ليها استخدامات تانية في غاية الأهمية : في زراعة الأعضاء و في الاستخدام السطحي لعلاج الأمراض الجلدية زي الصدفية . و في الاستخدامين دول الأدوية دي من ساعة ما ظهرت وهي حجر أساس ولا يمكن الاستغناء عنها.

Ciclosporin سيكلوسبورين

البداية كانت مع شركة Sandoz و اللي كانت بتعمل في السبعينات ابحاث عن الفطريات. الابحاث كانت عن المواد اللي بعض الفطريات بتفرزها ودورها كمضادات حيوية  . وبتحليل المواد اللي بيفرزها  فطر اسمه Tolypocladium inflatum تم اكتشاف مادة زيتية . زيت مكون من مركبات حلقية Cyclic peptides  من ١١ حمض أميني و بالتالي تم تسميتهم Cyclospoyrines . المواد دي تأثيرها محدود كمضاد للفطريات . الا ان التأثير الأهم كان لواحد من المركبات دي وهو لCiclosporin A اللي كان بيقوم  بتقليل للمناعة بشكل حاد .

هنا قامت شركة Sandoz بالتواصل مع اكثر من طبيب بيقوم بعمليات زراعة أو نقل أعضاء .  كانت مشكلتهم رفض الجسم للعضو الجديد والحل المتاح كميات ضخمة من  الكورتيزون .  وبالفعل تمت دراسة المركب في حالات زراعة الكلى و الكبد و حتى القلب بنجاح .  الآثار الجانبية كانت اقل نسبيا من  الكورتيزون ومناسبة للاستخدام مدى الحياة . وبالفعل بيتم الموافقة على استخدامه و بينزل باسم Sandimmun .

Tacrolimus تاكروليموس

بعدها في  الثمانينات في اليابان كانت شركة Fujisawa -حاليا Astellas- بتعمل ابحاث مماثلة على مركبات بتنتجها Bacteria اسمها Streptomyces tsukubensis . وهنا برضه هيلاحظوا مركب اسمه Tacrolimus. مركب Tacrolimus شكله شبه المضادات الحيوية الMacrolides بحلقة lactone فيها 23 ذرة كربون . ومع البحث بنلاقي انه مش مضاد حيوي ولكنه  بيثبط المناعة بقوة و اكثر من الCiclosporin ب ١٠-١٠٠ ضعف . بالتالي ممكن ناخد جرعات اقل كتير . ومع نفس الأطباء هتبدأ ابحاث وتجارب تنتهي بالموافقة عليه و ظهوره باسم Prograf بروجراف .

طب ايه علاقة Sandimmun بPrograf : السر ان الاتنين بيشتغلوا بشكل مشابه على انزيم اسمه Calcineurin . وعشان نفهم الCalcineurin لازم نفهم اكثر عن ازاي المناعة بتشتغل.

آليه عمل سيكلوسبورين و تاكروليموس

دلوقتي لما خلايا الMacrophages او الDendritic cells المناعية تلاقي خلية غريبة او جسم غريب بتكسره .  بعدها بتحوله لقطع صغيرة أو Antigen وتمسك فيها و بالتالي تتحول ل Antigen Presentating cell أو APC . الAPC  تروح  على خلايا المناعة الT-cells البدائية Naive T-cells عشان تنشطها . عملية التنشيط ليها مراحل مش هنذكرها كلها بس هيهمنا منها التالي

١- الAPC هيمسك في Receptor مخصوص على الT-cell . ارتباطه بالReceptor هيحفز Chain reaction تنتهي بزيادة الCalcium في الcytoplasm

2- في الCytoplasm الكالسيوم هيرتبط بProtein اسمه Calmodulin عشان يكونوا انزيم Calcineurin

3- Calcineurin هيفعل مركب اسمه Nucleur Factor of activated T-cells او NFAT

4- الΝFAT دا عبارة عن عامل نسخ ( Transcription factor) . بمعنى انه لما يتفعل هيمسك في الDNA و يخلي الخلية تنتج بروتين معين . البروتينات اللي الNFAT هيزود انتاجها من ضمنها  Interleukin-2 و بانتاجه بقت الT-cells نشطه.

5- الIL-2 هو نفسه هينشط باقي الخلايا المناعية ويحفز انها تنقسم لانواع مختلفة و تنتج انواع كتير من الانترلوكينات و الاجسام المضادة  . هو دا بقى اللي بنسميه الاستجابة المناعية

Ciclosporin و Tacrolimus بقا Calcineurin inhibitors و بالتالي بيمنعوا تنشيط ال T-cells و انتاج الIL-2 . بالتالي مش هيحصل اي استجابة مناعية ضد الاجسام أو الخلايا الغريبة (زي خليا النسيج المزروع).

آليه عمل Ciclosporin و Tacrolimus مختلفة لان كل واحد فيهم بيمنع الCalcineurin بطريقة غير التاني . كل واحد فيهم بيمسك في protein في الCytoplasm و يعمله معاهم Complex يقفل عمل الCalcineurin . دا  معناه انه استخدامهم مع بعض ممكن و هيكون ليه تأثير Synergestic  .

الآثار الجانبية لسيكلوسبورين و تاكروليموس

الملاحظ في الدوايين زي ما اكيد انت متوقع انهم ليهم آثار جانبية عنيفة و Therapeutic index ضيق جدا .

الآثار الجانبية الأهم هي الNephrotoxicity اللي ممكن تسبب فشل كلوى حاد  . بسبب الNephrotoxicity بيكون ضروري استخدام الأقل جرعة عشان تبقى مناسبة مدى الحياة.

طبعا المناعة بشكل عام بتكون اضعف و بالتالي المريض بيكون أكثر عرضه للإصابه بالعدوى بمختلف اسبابها . مع الاستخدام لفترات طويلة في ارتباط حتى بامكانية الاصابة بالأورام

غير كدا الاتنين بيسببوا ضعف في الابصار او السمع و مشاكل عصبية ممكن توصل لتشنجات.

في نسبة  من المرضى بيزيد عندهم ضغط الدم و نسبة السكر و الدهون الثلاثية و الكوليسترول بشكل يصعب السيطرة عليه . كمان تصلب الشرايين و الجلطات بتزيد احتمالية حدوثها .

من الآثار الجانبية المحتملة برضه اضطراب في تركيز بعض الاملاح و المعادن في الجسم زي الكالسيوم و الماغنسيوم و البوتاسيوم.

بالنسبة للCyclosporine كمان ممكن نسبة املاح اليوريك اسيد تزيد . دا ممكن يؤدي الى اعراض شبه النقرص . كمان ممكن تظهر زيادة في حجم اللثة Gingival hyperplasia و ظهور شعر في مناطق غير مرغوب فيها.

اما بالنسبة لTacrolimus فممكن يحصل تساقط للشعر

 

تفاعلات سيكلوسبورين و تاكروليموس مع الأدوية الأخرى

Ciclosporin و Tacrolimus  بيتكسروا  في الكبد عن طريق إنزيم اسمه CYP3A4. يعني أي دوا بيزود أو بيقلل نشاط الإنزيم دا هيأثر على تركيز الدوا في الدم . دا ممكن يخلي الدوا يا إما يبقى ضعيف ومش فعال، يا إما يتراكم ويسبب سمية.

 أدوية زي Erythromycin أوCalcium channel blockers  مثلا بتزود تركيز Ciclosporin و Tacrolimus في الدم لأنها بتثبط الـ CYP3A4. وبالتالي لازم نخفف الجرعة.

على الناحية التانية، أدوية زي omeprazol  و بعض المهدئات بتسرّع تكسير الدوا، فبتقلل تركيزه وممكن تخلي الجسم يرفض العضو المزروع لو ما زدناش الجرعة.

كمان، الأدوية اللي بتأثر على الكلى، زي مضادات الالتهاب  (NSAIDs زي الـ Ibuprofen)، ممكن تزود مخاطر الـ Nephrotoxicity .

تركيبات سيكلوسبورين و تاكروليموس الاحدث : Neoral و Advagraf

مع الوقت، العلماء حاولوا يحسنوا Ciclosporin اللي هو اصلا مادة زيتية و امتصاصها بيتأثر بشكل كبير بالأكل  وممكن يفضل غير  منتظم في الجسم من مريض للتاني . ، شركة Sandoz (اللي بقت حاليا Novartis) طورت تركيبة جديدة اسمها Neoral . التركيبة عبارة عن   O/W Microemulsion، ودي بتخلي الدوا يتمتص بشكل أكثر ثبات وسرعة في الأمعاء، فبيقلل الفرق في التركيز بين المرضى وبيخلي الجرعة أسهل للتحكم. دا ساعد إن الدكاترة يقدروا يحافظوا على مستوى الدوا في الدم في نطاق آمن بسهولة أكبر.

على الناحية التانية، بالنسبة لتاكروليموس، شركة Astellas كان عندها مشكلة مع الاستخدام مرتين في اليوم لل Prograf واللي لازم يكون في نفس الوقت كل ١٢ ساعة للمحافظة على تركيزه في الدم ، الحل كان في كبسولات بطيئة الإطلاق (Extended-release) بتتاخد مرة واحدة في اليوم بدل مرتين باسم Advagraf .

استخدام تاكروليموس في الأمراض الجلدية -Protopic

غير استخدامهم  في زراعة الأعضاء،  فالCalcineurin inhibitors  ممكن يستخدموا لعلاج الأمراض المناعية بشكل عام ومنها  الجلدية زي الإكزيما (Atopic Dermatitis) وبعض حالات الصدفية (Psoriasis) ولكن بسبب الآثار الجانبية الضخمة فاستخدامهم بالفم متروك للحالات المستعصية.

  من هنا ظهرت محاولات لانتاج مركبات موضعية  .الاتجاه دا لم ينجح مع Ciclosporin اللي حجم جزيئاته ضخم جدا انما مع Tacrolimus الاصغر فالموضوع نجح .التركيبة السطحية ل tacrolimus بتيجي على شكل مرهم (Tacrolimus Ointment) بتركيزات زي 0.03% أو 0.1%، واسمها التجاري Protopic.

الميزة الكبيرة لتاكروليموس السطحي إنه بيثبط المناعة في الجلد من غير ما يوصل للجلد و بالتالي مش بيأثر على المناعة في باقي الجسم ودا بيقلل الآثار الجانبية . الاستخدام بيكون مرتين يوميا .

المرهم بيستخدم للحالات اللي ما استجابتش للكورتيزون السطحي للحالات الحادة  . تاكروليموس اقوى من الكورتيزونات الضعيفة زي الHydrocortisone و في نفس الوقت اكثر امانا من الانواع القوية زي الClobetason

كمان بيستخدم  للمرضى اللي بيحتاجوا مضاد التهاب موضعي  لفترات طويلة خاصة  انهم اكثر أمانا من الكورتيزون في حالات زي الصدفية وان كانت اغلب ال Guidelines بتحدد فترة الاستخدام ب٣-٦ اسابيع .

 لكن لازم نكون حذرين، لأن الـ تاكروليموس السطحي ممكن يسبب احمرار و إحساس بالحرقان أو الحكة او الالم  في أول أيام الاستخدام ، وممنوع استخدامه على الجلد المصاب بالعدوى لانه ممكن يساعد العدوى . في اكثر من دراسة اتكلمت عن تأثير استخدام الTacrolimus الموضعي ببطئ التئام الجروح و سهولة تلوث الجلد. في الفترة الأخيرة كمان ظهرت دراسات ربطت طول الاستخدام بالإصابة بسرطان الجلد وإن كانت النتائج فيها خلاف

Pimecrolimus -Elidel

وزي ما Sandoz / Novartis بدأت بالCiclosporin فهم كمان طوروا منتج جلدي منافس ل تاكروليموس Protopic .

Pimecrolimus او زي ما نعرفه باسمه التجاري Elidel كمان Calcineurin inhibitor حجم جزيئاته صغير، لكنه أضعف من Tacrolimus ، فبيستخدم أكتر في الحالات الخفيفة إلى المتوسطة من الإكزيما، خصوصا عند الأطفال (من سن سنتين فأكثر) . مهم هنا نقول ان دي كانت ميزة كبيرة لElidel لان Protopic معتمد فقط للبالغين فوق ١٦ سنة .  الميزة الثانية في Pimecrolimus إن امتصاصه في الدم قليل جدا، وبالتالي فآثاره الجانبية أقل من Tacrolimus السطحي و الميزة الثالثة انه بيستخدم مرة واحدة فقط يوميا .

. لكن زي Tacrolimus، لازم نتأكد إن الجلد مش مصاب بعدوى قبل استخدامه، وممنوع تعريض الجلد للشمس كتير أثناء العلاج عشان فيه مخاطر محتملة (ولو نادرة) زي سرطان الجلد مع الاستخدام طويل الأمد. الدكتور بيختار بين Pimecrolimus و تاكروليموس حسب شدة الحالة وعمر المريض.

حاليا الكورتيزون و الCalcineurin inhibitors و مشتقات فيتامين د هم المستحضرات الجلدية الأهم ضد التهابات الجلد زي حالات   الاكزيما أو الصدفية

الخاتمة

في النهاية، Calcineurin Inhibitors زي Ciclosporin و Tacrolimus و Pimecrolimus غيّروا قواعد اللعبة في علاج الأمراض المناعية، سواء في زراعة الأعضاء أو الأمراض الجلدية. الأدوية دي، بفضل أبحاث استمرت عقود حاليا على قوائم منظمة الصحة العالمية للادوية الاساسية . وبفضل تأثيرهم ملايين المرضى حول العالم قدروا يعيشوا حياة أفضل بعد عمليات زراعة الأعضاء . حتى بعد فترة براءة الاختراع  وظهور بدايل ارخص و بيع الشركات حقوق الدوا لشركات تانية لسه دور الادوية دي مستمر ومكمل !

References

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558995/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3715697/

https://dermnetnz.org/topics/calcineurin-inhibitor

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464222002838

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0190962201018808

 

https://www.nicerx.com/classes/calcineurin-inhibitors/