Dopamine’s Antagonists

الدوبامين ودوره في الجسم

الدوبامين هو ناقل عصبي مهم جداً في جسم الإنسان. اتكتب عنه كتب في تأثيره على تاريخ البشرية و غناله تامر حسني “هرمون السعادة”  ودا لأنه يلعب دورًا أساسيًا في تنظيم المزاج والتحفيز والمتعة. بيُنتج الدوبامين في مناطق مختلفة من الدماغ، وبيؤثر على مجموعة متنوعة من الوظائف الحيوية، بما في ذلك:

1. الحركة : الدوبامين ضروري للتحكم في الحركات الدقيقة والمتناسقة.
2. المكافأة والتحفيز: عندما نقوم بنشاط ممتع، زي اكلة حلوة  أو لما تلعب كورة وتجيب جون :  يتم إطلاق الدوبامين في الدماغ، مما يسبب شعورًا بالمتعة والرضا.
3. الذاكرة والتعلم: الدوبامين يلعب دورًا مهمًا في تعزيز التعلم وتقوية الذاكرة.
4. المزاج: مستويات الدوبامين المنخفضة في الدماغ يمكن أن تؤدي إلى الاكتئاب واللامبالاة

وبرغم أهميته إلا ان زيادته بتكون مرتبطة  بأعراض الذهان أو ال Psychosis او ببساطة الانفصال عن الواقع  اللي بتظهر مع امراض عقلية كتير زي الفصام و إضطراب ثنائي القطب Bipolar او مع بعض المخدرات او اثناء استخدام بعض الادوية  ومن اهم الاعراض دي :

• الهلاوس (اوهام حسية – زي رؤية / سماع اشياء غير موجودة )Hallucinations
• الضلالات ( اوهام في المعتقدات و الافكار  ) & Dellusions
•   Acute Psychosis : اقرب حاجة للجنون بالمعنى المتعارف عليه ، حالات هياج Agitation أو Euphoria نشوى ممكن تكون عدوانية وممكن تتحول لحالة catatonic فيها حركات غير طبيعية بشكل متكرر او متيبس مع انفصال تام عن الواقع وعدم تعامل مع المحيط  .
• عدم انتظام واتساق ومنطقية في الكلام والتفكير و السلوك
• 

دا بيخلي تقليل نشاط الدوبامين هدف في بعض الأمراض العقلية او مع علاج الادمان  . كمان  الدوبامين له تأثير على المستقبلات الكيميائية المحفزة للقئ في المخ أو Chemoreceptors Trigger zone CTZ . دا بيخلي لي تقليل نشاط الدوبامين استراتيجية مهمة في حالات الغثيان و القئ

وقبل ما ندخل في الكلام ضروري نأكد على نقطة ان مستقبلات الدوبامين Dopaminergic receptor في الجسم منتشرة بالاساس في الدماغ وان كانت موجودة  اماكن تانية زي الجهاز الهضمي و الكلى . المستقبلات بتنقسم لنوعين رئيسيين :

١- D1  : و بيشمل مستقبلات D1 و D5

٢- D2  : و بتشمل مستقبلات  D2 و D3 و D4

الأدوية  المثبطة لمستقبلات الدوبامين (Dopamine Antagonists) بتعمل بشكل رئيسي عن طريق منع ارتباط الدوبامين بمستقبلات ال D2 في الدماغ . الD2 متحكمة في نشاط الاعصاب في اكتر من مسار وظيفي في المخ اهمهم علاجيا مسار الادراك و الوعي و مسار المشاعر واتخاذ القرار

مستقبلات D3 اهميتها العلاجية بتيجي من تحكمها في مراكز السلوك و غير كدا ليها دور مهم حركة الامعاء وكمان في تنشيط مراكز CTZ

 مضادات الذهان Antipsychotics

أول و أهم استخدام للDopamin Antagonists بيكون في حالات الذهان Pscyhosis . الادوية المستخدمة هنا  بيتم تقسيمهم لنوعين : Typical / تقليدية و Atypical/غير تقليدية

الأدوية المضادة للذهان التقليدية (الجيل الأول من مضادات الذهان)

بتشتغل بشكل أساسي على مستقبلات الدوبامين D2. التأثيرات العلاجية والآثار الجانبية بتاعتها متعلقة بشكل كبير بقدرتها على إغلاق مستقبلات D2، مع تأثير محدود أو معدوم على الأنواع التانية من مستقبلات الدوبامين (D1, D3, D4, D5).

قدرة الادوية دي في تعطيل مستقبلات D2  بيساعد في تقليل الأعراض الإيجابية للذهان و الفصام (زي الهلاوس والأوهام). لكن. وجود مستقبلات D2 في أماكن كتير من المخ بيخلّي غلقها يؤدي لفوايد علاجية وفي نفس الوقت لآثار جانبية منها :

١- تقليل الأعراض الإيجابية (زي الهلاوس والأوهام) .

٢- ممكن يزود الأعراض السلبية (زي عدم التفاعل الاجتماعي والبرود العاطفي) ويضعف الوظائف الإدراكية.

٣- يسبب أعراض خارج الهرمية (EPS) و دا موضوع مهم هنتكلم عنه بالتفصيل بعض شويةً

٤- يرفع مستوى هرمون البرولاكتين، وده يسبب مشاكل زي إفراز اللبن (galactorrhea)، انقطاع الدورة الشهرية، وضعف الرغبة الجنسية و الخصوبة.

٥- ممكن يقلل المتعة والدافع بسبب قمع نشاط الدوبامين في أنظمة المكافأة في المخ . دا بيقلل الاحساس بالشبع و ويزود الشهية و ممكن يسبب زيادة في الوزن

٦-لو الدوا له تأثير على مستقبلات تانية شبيهة لمستقبلات الدوبامين ممكن تظهر أثار جانبية إضافية زي

• النعاس
• جفاف الفم
• هبوط في ضغط الدم
• عدم انتظام ضربات القلب نتيجة طول فترة الQT

أمثلة على مضادات الذهان التقليدية وفعاليتها على مستقبلات D2

High Potency Typical Antipsychotic s

المواد دي  بتتميز  بتأثير قوى على ال D2

اعراضهم  الجانبية شديدة و استخدامهم انخفظ بشكل كبير الا في حالات قليلة زي على شكل حقن  للتهدئة في الحالات الشديدة لما يصاحبها حالات هياج و عدوانية خاصة انهم بيشتغل في وقت قليل وكمان بعضهم  بيستخدم على شكل حقن ممتدة المفعول للمرضى الي عندهم صعوبة في الالتزام بالعلاج

مثال

• Haloperidol/ Haldol
• Zuclopenthicol /Clopixol
• Pimozide/Orap forte

 Low / Mild potency typical antipsychotics

تاثيرهم على D2 اضعف مع تأثير أقوى على  مستقبلات تانية زي H1 وM1 وα -1 و بالتالي الاعراض الجانبية بتشمل بجانب الآثار المرتبطة بالدوبامين  : نعاس، انخفاض ضغط الدم Οrthostatic Hypotension ، وجفاف الفم

بيستخدموا في الحالات المزمنة ولكن استخدمهم يكاد ينقرض بعد ظهور الادوية الأحدث والأقل في الآثار الجانبية   لولا ان سعرهم القليل جدا محافظ على وجودهم  لحاجة بعض الفئات لهم

مثال

• :Chlopromazine / neurazine اقدم  antipscychotic و يعتبر الbenchmark
• Melperon و Paliperidon : من اشهر المواد المستخدمة في اوروبا و أمريكا رغم عدم وجودهم في مصر و الوطن العربي. بيتميزوا بمفعول قوى جدا على الH1 اكثر كمان من تأثيرهم  على الDopamine  و عشان كدا بيستخدموا عند اللزوم كمهدئات  .

 مضادات الذهان  غير التقليدية (Atypical Antipsychotics):

هذه الأدوية لها تأثير أقل على مستقبلات الدوبامين مقارنة بالأدوية المضادة للذهان التقليدية، مما يقلل من خطر حدوث الأعراض خارج الهرمية EPS .
تعمل الأدوية  غير التقليدية عن طريق تعطيل مستقبلات الدوبامين D2  ولكنها يتم تصميمها عشان تتجنب  التأثير على المستقبلات الموجودة بأحد المسارات العصبية و هو المسار المتعلق بالحركة . كما ان اغلبهم لهم تاثير على بعض المستقبلات الأخرى اللي بتختلف حسب المادة و خاصة مستقبلات السيروتونين 5HT

المزايا:

• تقليل خطر  الأعراض خارج الهرمية
•  تحسين الأعراض السلبية مثل الانسحاب الاجتماعي واللامبالاة.

العيوب

• خلل في عمليات الايض Metabolism ممكن يؤدي الى زيادة الوزن – زيادة الكوليسترول/ الدهون -زيادة خطر الاصابة بالسكر

أمثلة على Atypical Antipsychotics

• Clozapine – Leponex

أول مركب نزل من المجموعة دي ، في البداية  استخدامه  ظهر اثر نادر له وهو Agranulocytosis ولكنه عمل ريمونتادا بعد اكتشاف انه اقل في الEPS

• Risperidal – Risperidone

واحد من اكثر الAntipsychotics انتشارا و الاختيار الأول لمرض الفصام Schizophrania المصحوب بأعراض إيجابية Positive Symptoms

اعراض EPS بتزيد مع زيادة الجرعة ، متوفر كحقن طويلة المفعول و سائل للشرب

• Paliperidon – Invega

هو مش دوا جديد ، هو الشكل النشط لريسبيريدون او بالاصح ال Active Metabolite بتاعه بنقدر نستخدمه بجرعات اقل بنفس الفاعلية و بآثار جانبية اقل  .

بيتميز بوجوده على شكل اقراص و حقن ممتدة المفعول

• Olanzapine – Zyprexa

مضاد قوي و فعال للفصام خاصة المقاوم للعلاج وكمان الاضطراب ثنائي القطب Bipolar وموجود على شكل أقراص و اقراص قابلة للذوبان في الفم لمفعول أسرع/ وحقن

• Quetiapin – Seroquel

خيار مفضل للاكتئاب ثنائي القطب Bipolar Depression  واضطرابات النوم بفضل تأثير قوي مستقبلات الهيستامين و السيروتونين تأثيره على السيروتونين بيزود السيروتونين وبالتالي بيكون ليه اثر ايجابي على المزاج والسلوك  . حاليا هو أكتر الAntipsychotics انتشارا في العالم

• Abilify – Aripeprazole

بعكس أغلب المواد التانية: Aripeprazole له تأثير ايجابي جزئي Partial agonist على مستقبلات D2 و لمستقبلات 5-HT2A. يعني بيقللهم لو هم زيادة و يزودهم لو قلوا عن الحد المطلوب و دا بيخليه مختلف في المفعول و الآثار الجانبية

من أثاره الجانبية الأرق، الغثيان، الصداع لكن الآثار جانبية التقليدية ( زي زيادة الوزن / EPs) اقل

متوفر على شكلٍ اقراص بتدوب في الفم / سائل / حقن ممتدة المفعول

• Sulpride(Dogmatil)  &  (Solian ) Amisulprid

بيتميزوا بتأثيرهم على مستقبلات D2 و D3  ودا بيزود لهم دور في علاج حالات القولون العصبي Irritable blowel Syndrome

الأعراض خارج الهرمية EPS

اتكلمنا عنها كتير اوي و دلوقتي نعرف ايه هي . أولا لازم نعرف ان الأعصاب المسؤولة عن الحركة بتنقسم لنوعين

١- اعصاب هرمية Pyramidal nerves : عشان بيشكلوا شكل هرم في الحبل الشوكي لو اخدت منه قطاع عرضي TS  و دول مسؤولين عن الحركات الارادية كلها

٢- اعصاب خارج الهرم Extra Pyramidal nerves : ودي تجمعات خارج الهرم العصبي دا  و وبيكونوا متوزعين في في مناطق مختلفة

الخلايا العصبية اللي بره الهرم بتكمل المهمة و بتغذي العضلات الارادية برده بس مسؤوله عن  الحركات اللارادية زي ردود الافعال السريعة  او عن تعديل الحركات الارادية عشان تتم بسلاسة اكتر او عن وضعية الجسم. الدوبامين له دور مهم جدا في تحفيز الاعصاب الخارج هرمية دي

الاعراض خارج هرمية EPS هي مجموعة من الآثار الجانبية التي تحدث نتيجة تعطيل مستقبلات الدوبامين في الأعصاب دي  وتشمل

• Acute Dystonia : انقباضات مفاجئة في العضلات تظهر بعد فترة قصيرة من بداية العلاج , عضلات الرقبة و الوجه و الفك بتتعرض لانقباض مفاجئ ومؤلم بيخلي المريض يعوج رقبته او جزعه في وضعية مؤلمة غصب عنه.

• Akathesia و  Restless leg sydrome : هم عرضين بس ليهم علاقة ببعض وفيهم بيسيطر إحساس بعدم القدرة على الراحة او الجلوس ولو لفترة قصيرة ومعها احساس بالتوتر و القلق و حركة دائمة للاقدام بشكل متوتر مصحوب بتنميل
• Parkinsonism like symptoms  : اعراض مشابهة لمرض الشلل الرعاش ممكن تظهر زي رعشة في اليد و الساق و صعوبة في المشي ،بطء في الحركة و تيبس في العضلات وخاصة عضلات الوجه
• Tardive Dyskinesia: حركات لا ارادية متكررة اكترها ظهورا حركة مشابهة للمضغ او تحريك اللسان او الشفايف او تحريك الاصابع زي لعب البيانو او حتى حركات بالجزع بشكل متكرر

علاج الاعراض دي نفسه ممكن  ودا  باستخدام أدوية مضادة للكولين Anticholinergics –  أدوية مضادة للشلل الرعاش – أدوية باسطة للعضلات – أدوية Betablockers  .

ولكن تظل الاعراض دي و الحرج اللي بتسببه للمرضى تحدي كبير بيخلي مرضى كتير يبطلوا العلاج عشان يتجنبوها

الدوبامين والغثيان والقيء

الدوبامين كمان بيلعب دور هام في تنظيم حركة الجهاز الهضمي.  غير ان زيادة نشاط الدوبامين في منطقة CTZ في الدماغ بيؤدي إلى الغثيان والقيء.
وعشان كدا أهم أدوية لعلاج الغثيان والقيء  بتشتغل عن طريق حجب مستقبلات الدوبامين في الجهاز الهضمي. واهمها ميتوكلوبراميد – Primperan  والدومبيريدون Motilium :

Metoclopramide:

يحجب مستقبلات الدوبامين في الجهاز الهضمي والدماغ، مما قد يسبب بعض الآثار الجانبية العصبية زي اللي اتكلمنا عتها قبل كدا .

Domperidone :

يعمل بشكل أساسي على حجب مستقبلات الدوبامين في الجهاز الهضمي من غير ما يعدي Blood brain Barrier  ودا وان كان بيقلل تأثيره الا انه بيقلل من خطر حدوث الآثار الجانبية العصبية وان كانت ممكنه

خاتمة
الدوبامين يلعب دور حاسم في العديد من الوظائف الحيوية في الجسم. فهم آلية عمل الدوبامين وأدويته يساعد على تطوير علاجات أكثر فعالية للعديد من الأمراض، زي الفصام والاكتئاب. ومع ذلك، يجب استخدام هذه الأدوية تحت إشراف طبي متخصص، حيث أنها قد تسبب آثارًا جانبية.
ملاحظة: هذا المقال مخصص للأغراض التعليمية فقط، ولا يجب استخدامه كبديل عن استشارة الطبيب.