انتيفيو Entyvio و التهابات القولون مضادات الانتجرين

دايمًا لما بنتكلم عن الابتكارات الطبية، بيكون كلامنا غالبًا عن شركات أمريكية أو أوروبية. النهارده بقى هنتكلم عن فخر التكنولوجيا اليابانية في صناعة الأدوية.

إحنا عارفين الصناعة الدوائية في اليابان من خلال شركات زي Otsuka. الشركة ليها نصيب كبير عالميًا في المحاليل الطبية اللي بنشوفها دايمًا في المستشفيات زي المحلول الملحي و”رينجر” وغيره.

لكن كلامنا النهارده هيكون عن أكتر الأدوية اليابانية تحقيقًا للأرباح حاليا : Entyvio انتيفيو من شركة Takeda اليابانية . انتيفيو أهم Integrin inhibitor ظهر لحد دلوقتي وواحد من انجح الادوية في العشر سنين اللي فاتوا .

أنواع التهابات القولون المناعية

زي ما اتكلمنا الأسبوع اللي فات، التهابات القولون أو Inflammatory Bowel Disease – IBD بتتقسم لنوعين رئيسيين:

Ulcerative Colitis (UC) وCrohn’s Disease (CD)، والاتنين بيعتبروا أمراض مناعية.

بس زي ما قلنا، في حالة UC بيكون الالتهاب سطحي وبيصيب بس الخلايا المبطنة لجدار القولون. لكن في CD ممكن يكون أعمق ويصيب أي جزء من الجهاز الهضمي.

.

النهارده خلينا نسأل عن الالتهاب نفسه والاستجابة المناعية.

في البداية، لازم يكون واضح إن الالتهاب هو استجابة مناعية لحماية الجسم من خطر معين (وممكن يكون مش خطر حقيقي).  لكن الاستجابة بتبقى أقوى من اللازم وبتستمر بشكل مزمن.

إنما في حالة IBD، البداية ممكن تكون بأكل معين، عدوى في الجهاز الهضمي، أو حتى ظروف بيئية أو نفسية.

 البداية بتكون بإفراز Cytokines (بروتينات مناعية)، زي IL-12 وIL-23، اللي بيحفزوا انقسام وتكاثر خلايا المناعة.

بعد كده ييجي دور بطلنا النهارده: Integrin.

دور الانتجرين في التهابات القولون

بروتين Integrin موجود على سطح الخلايا المناعية . دوره إنه يكون زي مادة لاصقة بتساعد الخلية تمسك في سطح الخلية المستهدفة (اللي الجسم فاكر إنها مريضة) علشان الخلية المناعية تبدأ تتعامل معاها.

بعد الارتباط، تبدأ الخلية المناعية تفرز Cytokines تانية (زي TNF اللي اتكلمنا عنه مع Humira).  المواد دي بتسبب موت الخلية أو تمنع انقسامها، وكمان تجذب خلايا مناعية جديدة للمكان، وبالتالي يحصل تورم وتقرحات.

نرجع بقى نركز على الـIntegrin اللي زي ما قلنا دوره زي مادة لاصقة.

الIntegrins بتفرزها خلايا كتير في الجسم، مش بس المناعية، وهي بتمسك في بروتينات Ligands موجودة على سطح الخلايا المستهدفة . احيانا الLigands بيكون موجود في ال matrix اللي بين الخلايا Extracellular Matrix . دور ال Ligands دي  انها بتشاور للIntegrin عشان يجي يرتبط بيها.

في خلايا القولون، بيزيد إنتاج الLigands دي في حالة العدوى، بس ممكن كمان يزيد في وجود أكلات معينة أو مع التوتر، وده بيكون بداية الالتهاب.

الميزة في Integrins إنها بتكون بأنواع مختلفة حسب مكان وجودها في الجسم.

أنواع الانتيجرين و سبب الاختلاف

 خلايا المناعة في الجهاز الهضمي بيكون على سطحها نوع Integrin مختلف عن اللي في الجهاز العصبي، ومختلف عن اللي بتفرزه خلايا زي الصفائح الدموية.

الهدف واحد في كلهم: “اللصق”، لكن كل نوع بيشتغل مع Ligand مختلف.

الاختلاف ده بيرجع لتكوين الـIntegrin نفسه، اللي بيتكوّن من بروتينين مختلفين مرتبطين ببعض (Dimer)، بيتكونوا من وحدتين فرعيتين: α-subunit وβ-subunit، وكل واحدة ليها أشكال متعددة.

بالتالي، فيه عدد كبير من تركيبات Integrins المختلفة حسب نوع الsubunits و نوع الLigands

في الجهاز الهضمي، النوع الأساسي هو α4β7 و الءLigand بتاعه بيكون اسمه MadCAM -1  .  و النوع ال α4β7 بالذات هو اللي تم استهدافه بالأدوية الموجهة لعلاج UC وCD، وهو ده تحديدًا اللي بيشتغل عليه Entyvio.

على الجانب الآخر استهداف الLigand  نفسه ال MadCAM-1 برده ممكن يكون له دور . لكن حتى الان لم يتم انتاج  واعتماد اي ادوية بتشتغل عليه

انتيفيو و تأثيره على الانتجرين

Entyvio أو Vedolizumab هو monoclonal antibody تم تطويره علشان يرتبط بشكل انتقائي بـIntegrin α4β7 ويمنعه من إنه يرتبط بالـLigand الموجود على خلايا الجهاز الهضمي. وده بيمنع الخلايا المناعية من إنها توصل لمكان الالتهاب وتسبب التقرحات.

Entyvio متوفر على شكل سائل للحقن الوريدي و اقلا جاهزة للحقن تحت الجلد . الجرعة بتبدأ بجرعة وريدية و بعد اسبوعين جرعة ثانية وريدية . بعد كده بيبقى فيه اختيارين : إما حقن وريدية كل ٨ أسابيع أو حقنة تحت الجلد كل اسبوعين .

Entyvio بيستخدم ك Maintenance therapy للحالات المزمنة اللي بيكون استخدام Mesalamine فيها مش كافي و كخيار ثاني بعد الTNF inhibitors – زي Humira و Remicade و Enbrel – لو كانوا برده مش كافيين او كان المريض ظهرت عليه أعراض جانبية قوية معاهم. زي ما قولنا Entyvio يعتبر انتقائي للمناعة في الجهاز الهضمي وتأثيراته على المناعة بشكل عام أقل بكتير من ال TNF inhibitors . ولكن بسبب سعر Entyvio العالي جدا و نجاح الTNF مع حالات كتير فالGuidelines بترجح البداية ب TNF .

المحلول الوريدي من انتيفيو تم اعتماده من FDA في 2014 و لكن الاقلام تم انتاجها قريب و تم اعتمادها سنة 2023 . مبيعات انتيفيو في سنة 2024 عدت ٥ مليار دولار ولحد دلوقتي في اكتر من مليون مريض حول العالم استخدمه بنجاح . دا بيخليه اكثر دوا منتج في اليابان يحقق ارباح متفوقا على ادوية ناجحة زي Enhertu و Elvanse و Lixiana . الثلاثة اتكلمنا عنهم قبل كدا في كلامنا عن HER-2 و  الADHD و Factor X .

الآثار الجانبية لدواء انتيفيو :

رغم انه اكثر انتقائية بس فيه اثار جانبية ممكن تظهر و دول ممكن نقسمهم لجزئين جزء خطر وممكن يكون له توابع ولازم إبلاغ الفريق الطبي :

• رد فعل تحسسي: طفح جلدي، حكة، تورم في الوش أو الشفايف أو اللسان أو الحلق
• دوخة، فقدان التوازن، ارتباك أو صعوبة في الكلام او في زغللة  أو مشاكل في الرؤيةً الخوف هنا بيكون من عدوى قاتلة  في المخ من فيروس Multifocal Leukoencephalopathy (PML) Virus
• عدوى: سخونية، قشعريرة، كحة أو التهاب في الحلق . ودا لأن الخوف بيكون من تفاقم العدوى أو التعرض لعدوى Tuberculosis
• رد فعل من الحقن: ألم في الصدر، ضيق تنفس، دوخة أو شعور بالإغماء
• مشاكل في الكبد: ألم في الجزء العلوي اليمين من البطن، فقدان الشهية، غثيان، براز فاتح اللون، بول غامق، اصفرار الجلد أو العينين، تعب غير معتاد . و دا لأن في حالات Hepatitis طهرت مع الاستخدام المتكرر للحقن

الجانب الإيجابي هنا ان مفيش علاقة  بين الدوا و زيادة معدل الاصابة بالاورام مثلا  زي الTNfs

و الآثار الجانبية العادية اللي في الأغلب مش هتطور زي :

• صداع
• آلام في المفاصل
• غثيان

و هنا ضروري نقول انه ضروري الحرص لو Entyvio  هيستخدم مع ادوية تانية من الTNFs او حتى الCorticosteroids أو اي Integrin Inhibitor تاني

ابسيكيماب Abciximab و ناتاليزوماب Natalizumab

ودا لأن Entyvio مش هو الوحيد من فئته وإم كان الانجح . اول استهداف للIntegrins ظهر في العالم كانت ادوية لمنع الجلطات خاصة بعد عمليات الPCI سواء تغيير المسار او تركيب الدعامات في حالات انسداد الشرايين التاجية  .  واول مادة نزلت كانت Abciximab من شركة Johnson/Lilly واللي نزلت ياسمه Reopro . ريوبرو بيستهدف نوع اخر من الIntegrins اللي هو النوع α2bβ3 واللي موجود على سطح الصفائح الدموية Blood platelets و بيساعد في تجمعهم وتكوين جلطات وب التالي إيقافه بيمنع الجلطات.

كمان من الIntegrins المهمة جدا Natalizumab او باسمه التجاري Tysabri اللي بيستهدف الα4 subunit لوحدها وبالتالي بيساعد في قفل الIntegrin α4β7 نفسه اللي في الامعاء زي Entyvio . في نفس الوقت كمان α4β1 اللي بيكون برضه موجود على الخلايا المناعية و لكنه  بيلزق في Ligands تانية موجودة على جدران الخلايا أوعية الدموية المغذية للجهاز العصبي .  بالتالي ايقافة بيقلل وصول الخلايا المناعية للجهاز العصبي و دا بيخليه له دور في التصلب المتعدد Multiple Sclerosis is . العيب الرئيسي في Tysabri ان معدل الاصابة ب PML virus في المخ أعلى

حاليا في أبحاث عن دور بعض الIntegrins بالأورام و احتمال يتم استهداف انواع معينة منه وخاصة αvβ6 واللي بتفرزها الخليا الورمية عشان تساعدها تعيش و تتغذى  او حتى تتحرك و تهاجم الخليا السليمة وفي اكتر من دوا بيتم عمل ابحاث عليهم استعدادا لاستخدامهم في المستقبل.

واخيرا تلخيص سريع عن انتيفيو و الانتيجرين

• الإنتجرينز (Integrins) اتعرفت في بداية التمانينات، واكتشفوا إنها بروتينات بتخلي الخلايا تلزق في بعض وفي النسيج اللي حواليها.
• الاسم “Integrins”بيرمز ان المركبات دي بتربط بين داخل الخلية وبره.
• العلماء بعد شوية لاحظوا إن دورها مش بس في الالتصاق، لكن كمان في الهجرة، المناعة، وحتى السرطان.
• أول دواء مهم كان Abciximab في التسعينات، واتوافق عليه كمضاد لتجلط الدم في جراحات القلب.
• بعد كده ظهر Natalizumab وVedolizumab لعلاج أمراض مناعية زي التصلب المتعدد والتهابات القولون. Vedolizumab هو حاليا اهم Integrin inhibitor .
• في المستقبل منتظر استخدامات اوسع للIntegrin  Inhibitors  نظرا لنجاحها و انها بتكون موجهة و انتقائية بآثار جانبية أقل نسبيا .