هيرسبتين وأدوية HER2 الموجهة : طفرة في علاج اورام الثدي

ادوية HER2 الموجهة و طفرة في علاج سرطان الثدي

 

زمان  كان سرطان الثدي يُعتبر من أصعب أنواع السرطان في العلاج، لكن مع  الوقت و بسبب الانجازات الضخمة اللي حصلت في تطوير ادوية السرطان زادت نسبة الشفاء عشان توصل حاليا لاكتر من 90% . من العلامات الفارقة في رحلة الاكتشافات كان اكتشاف مستقبلات HER2 وتطوير ادوية تستهدفه . في سنة ١٩٩٨ ظهر اول  دواء موجه ضد مستقبلات HER2 باسم. Trastuzumab  (Herceptin) من شركة روش السويسرية . الدوا دا نجح نجاح عظيم و عمل  طفرة كبيرة في العلاج واصبح حجر زاوية في الكثير من بروتوكولات العلاج. و في الفترة من ٢٠٠٠ ل ٢٠١٥ كان دايما من ضمن اكتر ١٠ ادوية مبيعا في العالم ودا لحد ما فترة براءة الاختراع خلصت و ظهرت بدايل ارخص او بالأصح مثائل حيوية Biosimilars .

ايه مستقبلات HER2 و ايه هي عيلة ErbB او HER

عشان نفهم الدوا دا محتاجين نفهم اكتر عن مستقبلات HER او خلينا نبدأ بالاسم التاني ErbB . الموضوع بدأ لما العلماء اكتشفوا ان في نوع من الفيروسات لما بيصيب الفراخ بتسبب باصابة الفراخ دي بالسرطان . وبما ان الفيروس كائن الحمض النووي بتاعه بسيط ، تم تحديد جين من الحمض النووي الفيروسي لما بيدخل الحمض النووي للفرخة بيسبب زيادة في انقسام خلايا الفراخ . الجين  اللي بسبب السرطان او ال Oncogene  دا تم اكتشافه زي ما قلنا في فيروس وبالتالي تم تسميته على اسم الفيروس وبما الفيروس اسمه Erythroblastic Leukemia virus type B تم تسمية الجين دا ΕrbB .

بس اثناء دراسة الحمض النووي البشري نلاقي ان احنا كلنا كدا  عندنا  جينات مشابهة جدا للجين  دا . لما تم اكتشاف الجينات دي في البني ادمين تم تسميتهم بنفس الاسم  ErbB . عندنا الجينات دي مسؤولة برضه عن الانقسام و نمو الخليا بس الجسم عنده ميكانيزمات لتحديد و فرملة مفعولهم عشان  متتسببش في أورام.طيب يفضل السؤال : ازاي الجين دا بيسبب زيادة في انقسام و نمو الخلايا : هنا الابحاث لقت ان الجينات دا لما بيتم تفعيلها بتخلي الخلية تنتج واحد من اربع بروتينات . البروتينات الاربعة دي بروتينات او اللي ممكن دلوقتي نسميهم ErbB Family of Proeins  بتكون موجوده على سطح الخلية  و بتشتغل كمستقبلات Receptors .  بتستقبل ايه بقى : بتستقبل بروتينات اهمها اسمه epidermal Growth factor او EFG و لما البروتينات دي تمسك في الReceptor تفعل عملية نمو الخلية و انقسامها .  وبما ان البروتينات دي موجوده في البشر و بما انها Receptors   للEpidermal Growth factor فنقدر نسميها Human Epidermal Growth factor Receptors او اختصارا HER

عيلة الHER او ال ErbB   بتتكون من أربعة افراد : HER، HER2، HER3، وHER4.

المميز في  HER2 هو أنه يمكن أن ينشط ذاتيًا من غير ما يستقبل اي Ligand يعني من غير ما يمسك في EGF ولا اي حاجة تانية .

عند حدوث طفرات أو زيادة في التعبير الجيني في جينات ErbB هيتم انتاج كميات كبيرة من ال HERs ودا بيؤدي إلى نمو غير طبيعي للخلايا، مما يسبب السرطان. في حالة HER2،لما تحصل زيادة في عدد نسخ الجين (Amplification) وبما ان الReceptor بيشتغل لوحده فدا بيكون سبب مهم للنمو السرطاني . و في حالة سرطان الثدي فيه 20% من الحالات بيكون فيه زيادة في عدد الHER2 في الخلايا السرطانية أو اللي بيتمى HER2 Positive.

الأجسام المضادة Monoclonal antibodies لاستهداف HER2

1- Trastuzumab

وعشان كدا ظهرت فكرة استهداف ال HER2 في الحالات الHER2 positive اللي اصلا كانت تعتبر من الحالات اللي استجابتها سيئة للعلاج الكيماوي التقليدي . و من هنا تم تطوير Herceptin (Trastuzumab) اللي هو جسم مضاد  مصمم لاستهداف مستقبلات HER2 و الارتباط بها بصورة تمنع تفعيل و توقف الإشارات المسؤولة عن تحفيز نمو الخلايا السرطانية دا غير انه  كمان بيحفز جهاز المناعة لمهاجمة الخلايا السرطانية.

في البداية كان التوجه لاستخدام Herceptin مع العلاج الكيماوي لزيادة تأثيره و هنا ظهرت طفرة في النتايج و تحسن في الاستجابة و تخفيض قوي في خطر تكرار الاصابة . بعد كدا ظهرت دراسات لاستخدامه لوحده بعد فترة من العلاج الكيماوي . و حديثا في دراسات ناجحة على استخدامه كمان لوحده Monotherapy في الEarly stages .

لكن قصاد المزايا دي في عيوب واضحة :

• اولا مش مناسب لكل المرضى ، فقط لما بيكون زيادة كبيرة في عدد مستقبلات ال HER2
• الأثر الجانبي الاهم هو في التسبب في مشاكل على القلب cardiotoxicity  خاصة مع وجود HER2 receptors طبيعية على القلب بتحافظ على تجدد خلايا القلب
• خطر التعود و المقاومة : نظرا لان الحقن بتستخدم لفترة طويلة ، فاحيانا الخلايا السرطانية بتكون مناعة ضد الاجسام المناعية : سواء عن طريق طفرة في تركيبة المنطقة اللي الجسم المضاد بيمسك فيها او عن طريق تنشيط مستقبلات تانية خالص غير الHER لها وظيفة مشابهة

2- Pertuzumab – Perjeta

بعد فترة من نجاح Herceptin ، طورت شركة روش برضه تاني دوا بيشتغل على HER2 وهو Perjeta . الاختلاف هنا هو انه Perjeta بيمسك في binding site مختلف في ال Receptor و بالتالي بيدي بديل ممتاز في حالة ظهور مقاومة

. الفكرة انه الابحاث اكدت انه HER2 في الاغلب مش بيشتغل منه لنفسه تماما لا هو بيستنى انه HER3 يمسك في ligand و لما HER3   يتفعل يقوم HER2 يمسك فيه في عملية اسمها Dimerization و ساعتها يتفعل هو كمان  و بالتالي فتفعيل HER2 في حالات كتير بيكون مرتبط بانه يمسك في ب HER3 .   وهنا يظهر Perjeta و يمنع الارتباط دا .

نتايج Perjeta برده كويسة وان كانت نتايج Herceptin افضل و عشان كدا بيفضل في حالات كتير البداية بHerceptin و الاستعانة بPerjeta معاه عند ظهور مقاومة

الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية  Antibody – Drug Conjugate (ADCs)

الأجسام المضادة المربطة بالأدوية (ADCs) فكرة مبتكرة  تجمع بين الأجسام المضادة وأدوية العلاج الكيميائي، دا يجعلها اقوى و أكثر دقة في استهداف الخلايا السرطانية  . هنا بنجيب مادة من ادوية العلاج الكيماوي و Trastuzumab  و نربطهم ببعض بحيث الاول الTrastuzumab يمسك في المستقبلات الزيادة و بكده اكنه بيشاور للكيماوي على الخلية السرطانية وهنا العلاج الكيماوي هيقوم بالقضاء على الخلية بشكل كامل

أمثلة على ADCs:

1. إينهيرتو (Enhertu – Trastuzumab deruxtecan)
2. كادسيلا (Kadcyla – Trastizumab – TDM-1):

المزايا مقارنة بالعلاجات الأخرى:

• الكيماوي هنا أقل تأثيرًا على الخلايا السليمة.
• يحسن نتائج المرضى الذين لم يستجيبوا للTrastuzumab بشكل جيد .
• في دراسات حديثة اتضح انهم فعالين في انواع كتير من السرطان غير سرطان الثدي و حتى عند عدم وجود زيادة كبيرة في مستقبلات HER2.

دور ادوية التيروزين كيناز (TKIs) في استهداف HER2

مضادات التيروزين كيناز (TKIs) هي فئة من الأدوية التي تمنع نقل الإشارات داخل الخلايا السرطانية وكنا اتكلمنا عن بدايتها قبل كدا . مستقبلات الHER كلها في الاساس تحتوي في تركيبتها على انزيم الTyrosin Kinase لنقل الاشارة لتنشيط الانقسام والنمو. وبالتالي استهداف الانزيم هو طريقة تانية لتعطيل المستقبل

Tykerb (Lapatinib) هو أحد الأدوية في هذه الفئة ويعمل على تثبيط HER2 وHER1 معًا. تمت الموافقة عليه عام 2007 لعلاج سرطان الثدي المتقدم إيجابي HER2.

ويتميز طبعا زي باقي الTKIs بانه يُعطى عن طريق الفم. استخدامه لوحده ما اظهرش نتايج كافية عشان كدا بيستخدم مع Trastuzumab او لو طهرت مقاومة او كبديل له مع  العلاج الكيميائي أو الهرموني.

الخاتمة

العلاجات الموجهة ضد HER2 عملت ثورة في علاج سرطان الثدي،  ساعدت في تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة وتقليل معدلات الانتكاس. من هيرسبتين إلى ADCs مثل إينهيرتو وكادسيلا، يُظهر التقدم في الأبحاث إمكانية توفير خيارات علاجية أكثر فاعلية في المستقبل. يظل التحدي الرئيسي هو تحسين الاستجابة وتقليل الآثار الجانبية،  البحث في  المجال دا مستمر لتطوير أدوية جديدة أكثر فاعلية وأمان