ايماتينيب أو جليفيك والمركبات الصغيرة

 

في عام 2001 أخذ ايماتينيب  موافقة  (FDA)، كأول دوا بيشتغل على إنزيم اسمه التيروزين كيناز  Tyrosine Kinase inhibor او TKI .في احد حالات اللوكيميا أو سرطان الدم الغير شائعة أوي في حدث مكنش واخد صيت جامد . بعدها بفترة صغيرة تم الموافقة على دوائين شبيهين له لعلاج نوع  من سرطان الرئة .نجاح المركبات الرائدة دي، خاصة فاعلية الإيماتينيب المذهلة غير نظرة الناس للنوع دا من الأدوية ، من ساعتها، تم تطوير مئات من مضادات إنزيمات التيروزين كيناز ال Tkis و تم الموافقة على اكتر من ١٠٠ مركب  بشكل رئيسي لعلاج أنواع السرطانات. وان كان مؤخرًا بدأت تظهر استخدامات جديدة للعيلة دي من المركبات

 

 

 لما تم اكتشاف الإيماتينيب في البداية، مكنش فيه أهمية عالية لتطويره لأن نسبة حدوث نوع اللوكيميا اللي بيعالجها ( لوكيميا نخاعية مزمنة)  أصلا قليل . ولكن الإيماتينيب أصبح واحد من أكثر الأدوية نجاحاً تجارياً في العالم  و فرخة بكشك لشركة نوفارتيس بمبيعات وصلت لـ 4.6 مليار دولار في 2012 قبل ما تنتهي فترة  براءة اختراعه في 2015 طب ازاي ؟  أولاً، الإيماتينيب قلب النوع دا من سرطان الدم من مرض قاتل  إلى حالة قابلة للعلاج،  و أكثر من 100 ألف مريض كان ميئوس من شفائهم استخدموا  إيماتينيب ( اسمه التجاري جليفيك ) كحبة واحدة يوميًا بالبلع ودا كان سبب في بقائهم على قيد الحياة. العجيب إن الدوا دا أصلا ده مش بيساعد في الشفا هو بس بيوقف تطور المرض و بالتالي نسبة اللي بياخدوا الدوا كل فترة بتزيد .

ثانيًا، جليفيك طلع كمان فعال  بنفس القدر في علاج أنواع نادرة تانية من السرطان، زي الأورام الجهاز  الهضمي . وبالتالي فتح الباب لدراسات كتير لإنتاج أشباه  له تساعد في حالات زي سرطان الثدي و الرئة  و البروستاتا و غيرها الكتير.

ويبقى هنا السؤال هو ازاي بيشتغل الايماتينيب و مجموعته من الأدوية

 اللأول خلينا نتعرف علي إنزيم تايروزين كيناز. الإنزيمات دي ليها أنواع كتير جدا ، يخصنا هنا منها النوع اللي بيكون موجود جوه الخلية  ودوره انه لما يجيله الإشارة تشتغل على التايروزين ( اللي هو واحد من الأحماض الامينية في بروتينات كتير و تروح مركبة عليه مجموعة فوسفات من اللي موجودة في مخازن الطاقة ATP و بالتالي بتغيرالبروتين نفسه و وتكبره و تغير نشاطه .

 

في اللوكيميا الجزعية دي  بيحصل  تغيير جيني واحد فقط في كروموسوم واحد . التغيير دا  بيغير تركيبة واحد من إنزيمات التيروزين كيناز اللي اسمه Abl ودا اللي مسؤول عن تشكيل بروتينات الانقسام و النمو أصلا و لما بيحصل فيه تغيير بيكون اسمه Bcr-Abl  و بيكون نشاطه مرتفع مقارنة بالشكل الأصلي و النتيجة بتكون سرعة و تغيير في البروتينات اللي الخلية بتطلعها و دا بيؤدي الي سرعة في انقسام الخلايا وكمان تعطيل في نظام موت الخلية المبرمج .

الإيماتينيب هو مضاد لإنزيم تايروزين كيناز Tyrosin Kinase وهو في شكل Bcr-Abl بس ،   الدواء هنا عبارة عن مركب صغير بيمسك بشكل  انتقائي في نفس المكان اللي بيمسك فيه  البروتينات في الإنزيم  و بالتالي الإنزيم بيتعطل و مش بيعمل تأثيره على البروتينات وسرعة الانقسام والنمو بتتراجع . هنا ضروري نقول ان الخلية مش هتموت هي بس سرعة انقسامها هتقل .

 

ميزة الجليفيك هنا هي التخصصية في انه مسك بشكل أساسي في الإنزيم المتحور مش الطبيعي حتى وان كان له تأثير اقل على الإنزيم الطبيعي  Abl و باقي إنزيمات الكيناز في الجسم . ودا هنا هيفتح الباب للتفكير في مضادات تيروزين كيناز كل واحدة موجهة لأنزيم معين ودا بيدي للنوع دا من الأدوية مجالات واسعة في الاستخدام في أمراض نادرة كتير

المقاومة

واحدة من مشاكل استخدام الإيماتينيب هي  زيادة المقاومة ضده . الدراسات  بتقول  ان التغيرات في انزيم كيناز ABL بتكون سبب حدوث المقاومة عشان بتؤدي إلى تغيير في شكل موقع الربط للإيماتينيب.

عمومًا، تم رصد المقاومات بشكل رئيسي عند المرضى اللي في مراحل متقدمة من اللوكيميا . بينما يبدو أن المقاومات أقل شيوعًا في المرحلة المزمنة.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا بتكون احتباس السرائل و التورم اللي ممكن يحتاج مدر للبول ، ضعف في وظائف الكبد و الكلى ،  و قيء و ألم في العضلات

اهم عرض جانبي زي كتير من أدوية الأورام بيكون تغييرات في صورة الدم زي الأنيميا و قلة الصفائح الدموية وقلة كرات الدم البيضة طبعا فيه حالات من دي بيبقى لازم يتوقف العلاج فيها ولو مؤقتا

.الجرعة

الاستخدام بيكون مرة واحدة يوميا تركيز ٤٠٠ -٨٠٠مجم بشكل متواصل . في حالات ضعف وظائف الكلى أو الكبد ممكن الجرعة تتعدل

كلمة اخيرة

ايماتينيب Imatinib كان اول الغيث من نوع من الأدوية اللي كلها هتتسمي بنفس الطريقة  (تينيب) اللي بيدل على ان المركب دا tyrosine inhibitors

المجموعة دي طلعت بعد الأجسام المضادة المستنسخة Monoclonal Antibodies بفترة صغيرة و المجموعتين دول كانوا الأساس لأغلب الأدوية و الإنجازات الطبية في العشرين سنة اللي فاتت بالذات في مجال الأورام .. الصورة دي بتورينا الفرق الاساسي بين النوعين : الحجم

 

 أدوية التيروزين كيناز  تميزت بفاعليتها العالية جدا و كمان بسهولة استخدامها كونها أقراص عكس الأجسام المضادة اللي حجمها ضخم جدا و عشان كدا كلها تستخدم بس للحقن الوريدي . كمان عشان مضادات التيروزين كيناز  مركبات صغيرة و مش مصدرها كائن حي  فمش صعبة في الإنتاج ولا التخزين ولا محتاجة نفس القدرات اللي الاجسام المضادة محتاجاها ( زي انها مثلا مش بتحتاج تتحفظ في ثلاجة او بتتاثر لو تم رجها بقوة )  و شغلها انتقائي برضه زي الأجسام المضادة . كمان حجمها الصغير بيخليها تقدر تدخل جوة الخلية و دا بيوسع مجالات الاستخدام  بعكس الأجسام المضادة اللي متقدرش تعمل دا  بسبب حجمهم و مجال عملها كله خارج او على سطح الخلية .

يمكن عيبها كان انها مش بتقضي على الورم علشان كدا كانت لازم تستخدم مع علاج كيماوي تقليدي و طبعا اسعارها العالية جدا و اللي لازم تستخدم لفترات طويلة .

في ٢٠١٢ نزل كمان أول مضاد تايروزين كيناز لغير الأورام و برضه لحالة نادرة püمن الأمراض المناعية و نجاحه مبشر بمستقبل مبهر

والنهاردة أدوية على قايمة الأنجح زي Imbruvica و Tagriso و Ofev كلها مركبات صغيرة بأثر كبير وفي الصرة هنا امثلة من اشهر ال Tkis المستخدمة النهارده