في السنين الاخيرة وعن طريق استهداف انزيم Janus kinase أو JAK  تم انتاج مجموعة من الأدوية الفعّالة جدًا في علاج أمراض المناعية الذاتية Autoimmune diseases و حتى ضد يعض الأورام  . استخدامات JAK inhibitors  بتزيد يوم عن يوم ولكن برغم ان فاعليتها قوية لكن الحذر في استخدامها مطلوب خاصة بعد تحذيرات كتير من اخطارها . وعشان نفهم الموضوع هناخده من أوله و نعرف يعني ايه JAK و ايه علاقته  بال Cytokines

مبدأيا كدا السيتوكينات  cytokines هي نوع من البروتينات اللي بتتحكم في تنظيم المناعة عن طريق  تكاثر خلايا المناعة وتطويرهم لأنواع مختلفة Differentiantion . عشان كده ليهم دور مهم في عمليات الدفاع المناعي وتنظيم الالتهابات. السيتوكينات بتتقسم لعائلات بناءً على وظيفتها : الإنترلوكينات Interlukines ، الكيموكينات Chemokines ، الإنترفيرونات Interferones ، عوامل نخر الورم Tumour Nekrosis Factors TNFs ، والعوامل المحفزة للمستعمرات Colony Stimulating Factors CSFs . كل نوع منهم ليه دور معين مختلف عن الباقي طب وفي ادوية كتير بتشتغل على كل كل نوع من دول لوحده زي مثلا Humira و Enbrel اللي هم TNF inhibitors أو Dupixent و Stelara اللي هم Interleukin inhibitors بس كل الادوية دي Monoclonal Antibodies بتشتغل على ال cytokines بره الخلية .

السيتوكينات عشان تؤدي وظيفتها بتشتغل على مستقبلات Receptors موجودة على الخلية المستهدفة واللي في الأغلب بتكون الخلايا الليمفاوية . لما المستقبلات دي تتفعل، بتبدأ تحصل سلسلة من التفاعلات الكيميائية جوه الخلية في ال cytoplasm  . التفاعلات دي بتحتاج  إنزيمات اسمها Trosine kinase  اتكلمنا عنها قبل كدا في المقال دا، ونتيجتها بيحصل تنشيط لبعض عوامل النسخ في نواة الخلية عشان تنتج بروتينات معينة وهودا اللي بنقول عليه استجابة الخلية.

 في حاجة مهمة في الموضوع ده، إن مستقبلات السيتوكينات نفسها مش هي اللي بتشغل على النواه  ، وده اللي بيخليها تعتمد على انزيمات الكيناز . الكينازات  دي أنواع كتير  منها ال Abl اللي اتكلمنا عليه أثناء الحديث عن الimatinib ولكن اذا كان ال Abl له علاقة بتفاعلات الgrowth factors ففي نوع تاني من الانزيمات اسمها  جانوس كيناز Januskinasen (JAK)  مسؤولة عن تفاعلات مسقبلات الcytokines . وهي دي اللي هنتكلم عنها النهارده

لما السيتوكين يرتبط بالReceptor على السطح الخارجي للخلية، ده بيؤدي لدمج الوحدتين بتوع المستقبل مع بعض، والنتيجة إن جزيئات الـ JAK بتتقابل وتبدأ تتفعل و تعمل عملية Phosphorization (تضيف مجموعة فوسفات) لوحدات مستقبل السيتوكين عند مواقع التيروسين. عملية الفسفرة دي بتعمل إشارة بتجذب  بروتينات تانية موجودة في ال Cytoplasm  اسمهم “signal transducer and activator of transcription” أو (STAT) عشان ترتبط بالreceptor وهو متفسفر. وساعتها الـJAK  هيفسفر الSTAT نفسها و تتحول لنسخة مفعلة .

بعد ما تتفعل، تقدر جزيئات STAT تتجمع مع بعضها (كـ Dimers )، وتدخل جوة نواة الخلية، وهناك بتمسك في  promoters عشان تبدأ تفعل جينات معينة، واللي غالبًا بتنتج بروتينات مرتبطة بالمناعة .مسار JAK-STAT هو مسار مباشر جدًا لنقل الإشارات، من غير مكونات وسيطة كتير، وده بيخليه مهم جدًا في تنظيم المناعة.

في مسارات JAK-STAT تانية مش بينظم ال Cytokines انما بينظم  كمان  تاثير بروتينات تانية على مستقبلاتها زي  مثلا ازيم JAK 2 اللي بينظم شغل الإريثروبويتين (Erythropoetin) اللي دوره تحفيز تكوين الدم (Haematopoesis ) . في أوائل الألفينات، اتضح إن الطفرات في JAK2 ممكن تكون مسؤولة عن بعض أورام الدم  .

من هنا جه التفكير في تطوير مركبات توقف مسار JAK STAT و دا بيتم من خلال مركبات شبه ال ATP اللي انزيم ال JAK بيستخدمه عشان ياخد منه مجموعة ال Phosphate . و المادة الفعالة هنا هتنافس ال ΑΤP الطبيعي competitive inhibitor  و تقفل الactive site بتاع ال JAK و بالتالي المسار كله هيقف

الادوية اللي بتوقف مسار  JAK-STAT  او الJAK inhibitors  ممكن يكون ليها هدفين علاجيين :

1. أورام الدم ، وده الهدف اللي ركز عليه أول دواء مثبط JAK تم الموافقة عليه، اللي هو Jakavi .
2. أمراض المناعية الذاتية، وده اللي حالياً بقت فيه أدوية كتير معتمدة لعلاجه زي Oluminant و Rinvoq و Xeljanz.
3. هنا ضروري ناخد بالنا ان المركبات دي جزء من TKIs يعني مركبات او جزيئات صغيرة ، وده بيسمح باستخدامها عن طريق الفم عكس ال Biologics اللي بتتاخد بالحقن.

Jakavi اللي تم تطويره بشراكة بين  Novartis / Incyte هو اول دوا من الفئة دي يتم اعتماده  ودا كان سنة 2012  في البداية كعلاج عن طريق الفم لمرضين من امراض الدم المادرة و هم  التليف النخاعي Myelofibrosis و كثرة الحمر .Polycythemia vera

التليف النخاعي Myelofibrosis هو مرض نادر وخبيث، بيحصل فيه تكوين زائد للنسيج الضامConnective tissue اللي في نخاع العظام Bone marrow لدرجة التصلب و اللي بيأدي لعطل في عملية تكوين الدم . دي بيأدي لأن تكوين الدم Haemogenesis بيزيد في أعضاء تانية زي الكبد والطحال، ورغم كدا النتيجة بتكون ان صورة الدم بتوضح نقص في جميع انواع خلايا الدم

اما ال Polycthemia vera فهي نفسها نوع من اورام الدم ى اللي بيكون فيه زيادة سرطانية في انتاج خليا الدم الحمرا

بعد كدا في 2022  اتوسعت موافقة الاستخدام لعلاج أمراض مناعية زي Graft vs Host disease ، يعني ضد ردود الأفعال المناعية اللي بتحصل بعد زراعة نخاع عظام أو خلايا جذعية من متبرع.

في أمريكا ولحد دلوقتي في أمريكا بس ، المادة الفعالة كمان تم اعتمادها ككريم موضعي باسم (Opzulera) لعلاج Atopic Dermatitis وبهدها تم توسيع الاستخدام لعلاج البهاق . المرض المعروف بـ “مرض البقع البيضاء” ليه علاقة بتأثير انترفيرون  IFN-γ اللي هو من ال Cytokines وده بيوضح سبب استخدام روكسوليتينيب.

من الأعراض الجانبية الشائعة تغيرات في صورة الدم، خصوصًا نقص الصفائح الدموية و الأنيميا . عشان كده، يفضل تحليل الدم بشكل متكرر. كمان ممكن يحصل دوار وصداع. ولازم يتم توعية المرضى بخصوص زيادة خطر العدوى

Olumiant – Baricitinib

Olumiant من شركة Lilly كان أول مثبط JAK يتم الموافقة عليه  لعلاج مرضى الروماتويد المتوسط أو الشديد كخط ثاني للعلاج بعد فشل تجربة علاج واحدة على الأقل باستخدام أدوية DMARD (الأدوية المعدلة لمسار المرض).

Baricitinib متوفر في شكل أقراص بجرعات 2 مجم و4 مجم . يمكن أخذه كعلاج منفرد أو مع “ميثوتريكسات” (MTX) بجرعة يومية قصوى 4 مجم، وبيتاخد بدون اعتبار للوجبات.

في نوفمبر 2020، تم توسيع استخدامه ليشمل علاج مرضى التهاب الجلد Atopic dermatitis  المتوسط أو الشديد. و في 2022، FDA و EMA وافقوا على استخدام Baricitinib لعلاج الثعلبة (Alopecia Areata)، وده خلاه أول دواء لعلاج تساقط الشعر المناعي . في الحالة دي، بتستند فعاليته على تثبيط المناعة الذاتية  اللي بتهاجم بصيلات الشعر عشان يكون أول دوا معتمد للحالة دي .

المريض ممكن يبقى أكثر عرضة للعدوى ، وخصوصًا التهابات الجهاز التنفسي العلوي. كمان ما ينفعش استخدام اللقاحات الحية المضعفة أثناء العلاج. من الآثار الجانبية التانية اللي ممكن تظهر هي ارتفاع مستويات الكوليسترول الضار (LDL). الدراسات أظهرت إن مرضى الروماتويد اللي بيتعالجوا بـ Baricitinib عندهم احتمالية أعلى لمشاكل اعلى في الفلب و الأوعية الدموية ، وكمان خطر أكبر من الجلطات الوريدية (VTE).

  Xelianz – Tofacitinib

Tofacitinib من شركة فايزر هو واحد من أقدم مثبطات JAK المثبت فاعليتها ضد الالتهابات، وكان حصل في  2012 على موافقة FDA لعلاج الروماتويد. لكن الـ EMA (الهيئة الأوروبية للأدوية) رفضت طلب الموافقة سنة 2013 بسبب عدم التناسب  بين الفوائد والمخاطر المتعلقة بالمخاطر على القلب و الأوعية الدموية ، وأشارت لوجود بدائل علاجية تانية اكثر امانا . لكن في سنة 2017، تم الموافقة عليه بجرعة اقل و فقط لعلاج البالغين و بشرط استخدامه مع الميثوتريكسات MTX، ودا بس  للمرضى اللي ما استجابوش بشكل كافي للعلاج أو مش متحملين الأدوية البدلية من ال DMARD

في صيف 2018، تم الموافقة على استخدام Tofacitinib لعلاج مرضى التهاب القولون التقرحي  Ulcerative colitis اللي ما استجابوش بشكل كافي للBiologics زي Humira مثلا ، وفي 2021 تم توسيع الاستخدام لعلاج  انواع تانية من التهابات الفقرات و المفاصل .

Tofacitinib هو مثبط عام لـ JAK1 و JAK2 و JAK3، وده بيساعده على تثبيط مجموعة واسعة من مستقبلات السيتوكين ودا بيقوي الفعالية و كمان بيزود الآثار الجانبية .وزي ما قلنا المادة الفعالة دي فيها تشابه هيكلي مع الـATP.

Xeljanz  بيزود خطر حدوث امراض و مضاعفات في القلب  وكمان تجلطات. علشان كده، بعد ما تم الموافقة على استخدامه في امريكا ، اتحطت قيود على استخدامه. في رسالة تحذير صدرت من ال FDA في مارس 2020.  المفروض إن Tofacitinib لا يتم استخدامه للمرضى فوق 65 سنة أو المرضى من سن 50 سنة اللي بيشربوا السجاير حاليًا أو اللي كانوا بيدخنوا قبل كده أو اللي عندهم قابلية أعلى لأمراض القلب او الجلطات او السرطانات.

Rinvoq – Upadacitinib

في عام 2019، حصل Upadacitinib من شركة Abbvie على موافقة من FDA وEMA كأول  لمثبطات JAK من الجيل التاني الأكثر انتقائية Selectivity ، وهو مثبط لـ JAK1 فقط دونا عن باقي الأنواع ودا بيظهر في اثاره الجانبية اللي تعتبر اقل من الانواع الاقدم  . بيتاخد على هيئة أقراص ممتدة المفعول بجرعة يومية 15 مجم. الدواء معتمد لعلاج البالغين اللي عندهم / التهاب المفاصل مع الروماتويد Rheumatoid Arthritis  و Spondylitis/ التهاب و تصلب الفقرات .

كمان، الدواء معتمد لعلاج الأطفال من سن 12 سنة للAtopic Dermatitis . وفي يوليو 2022، تم اعتماده لعلاج التهاب القولون التقرحي Ulcerative colitis

 

ملخص ونظرة مستقبلية

بفضل تدخلها في تأثير السيتوكينات على مستوى المستقبلات،  JAK  inhibtors عندهم  إمكانيات علاجية ضخمة . التحسينات في تركيباتها  في الأدوية الجديدة زادت من انتقائية ضد  JAK، ودا أدى إلى تقليل الأعراض الجانبية. التوسع المستمر في مؤشرات الاستخدام لمضادات JAK بيظهر إمكانياتها الابتكارية في علاج امراض كتير مكانش ليها قبل كدا علاج. كل شركات الادوية الضخمة بتضخ استثمارات بمليارات في البحث في مركبات جديدة و المنتجات اللي طلعت لحد دلوقتي باعت بمليارات و سوق ال JAk منتظر يوصل ل30 مليار سنويا في 2030. المركبات الجديدة منتظر تكون اكثر امان و فاعلية و تدخل في استخدامات جديدة كمان

الاستخدام  الفموي، اللي يعتبر ميزة كبيرة مقارنة بالاجسام المضادة . بيطرح سؤال هل ممكن ال JAK Inhibitors  توصل التوقعات العالية ليها انها تكون حل جذري امراض زي البهاق و الثعلبة وغيرها ؟