Physical Address
304 North Cardinal St.
Dorchester Center, MA 02124
على القمة : كايترودا و نقط التفتيش
مقدمة
جزء مهم من الجهاز المناعي هو قدرته على التفريق بين الخلايا الطبيعية في الجسم وغيرها من الخلايا “الغريبة” زي الجراثيم وخلايا السرطان. ده بيسمح للجهاز المناعي بمهاجمة الخلايا الغريبة وترك الخلايا الطبيعية في حالها.
يعني ايه نقاط التفتيش Checkpoints
من الطرق اللي بيستخدمها الجسم عشان تنظيم عمل الخلايا المناعية ده هي استخدام “نقاط التفتيش” على الخلايا المناعية. النقاط دي عبارة عن بروتينات علي سطح الخلية بتتصرف زي السويتشات اللي ممكن تاخد إشارة عشان عشان يبدأ الجهاز المناعي في الاستجابة او عشان يبطل شغل . الخلايا السرطانية أحيانًا بتلاقي طرق لاستخدام النقاط دي عشان تتجنب مهاجمة الجهاز المناعي عن طريق انها تدي إشارات لنقاط التفتيش دي عشان توقف شغل خلايا المناعة
نقاط التكشيف هكدف للأدوية
الأدوية المعروفة بأسم “الأجسام المضادة Monoclonal Antibodies ” ممكن تتصمم عشان تستهدف البروتينات دي في النقاط التفتيشية في الأغلب لتعطيلها . الأدوية دي بتتسمى مضادات نقاط التفتيش المناعية (أو ببساطة مضادات نقط التفتيش)
وخلينا نشوف مثال على نقاط التفتيش
PD-1 Programmed Death protein بروتين الموت المبرمج
PD-1 أو بروتين الموت المبرمج هو نقطة تفتيش موجود على سطح الخلايا المناعية اللي اسمها خلايا T وخلايا B ، بروتين PD-1 بيشتغل زي “سويتشة إيقاف” بمعنى انه لما يتفعل ببمنع خلايا المناعة T من مهاجمة خلايا تانية في الجسم يعني زي ما يكون بيفصلها من الخدمة . بيعمل كده لما يمسك في مركب اسمه Programmed Protein Ligand -1 PD-L1، ودا عبارة عن بروتين بيكون على سطح الخلايا الطبيعية عشان تخلي الخلايا المناعية تبعد عنها . لما يتم الخلية المناعية تمسك في الخلية الطبيعية كمان بروتين PD-L1 بيمسك في PD-1 على سطح الخليتين و دا بيقول للخلية T انها تسيب الخلية الطبيعية في حالها.
اكتشاف النوع دا من البروتينات في اليابان عن طريق عالم اسمه تاسوكو هانجو في سنة ١٩٩٩ و خد على الاكتشاف دا جايزة نوبل في الطب سنة 2018
دور ال PD-1 في الأورام
المشكلة بقى ان بعض الخلايا السرطانية بتعرف تصنع على سطحها كميات كبيرة من PD-L1 ودا بيساعدها بيساعدها انها تتجنب الهجوم المناعي من خلايا T المناعية
الأجسام المضادة اللي بتستهدف إما PD-1 بتقدر تمنع ان ده يحصل و بالتالي وبتزيد من الاستجابة المناعية ضد خلايا السرطان. هنا ضروري نقول ان استخدام مضادات PD -1 مش بيكون لقتل الخلايا السرطانية مباشرة. هي بس بتشتغل لمساعدة الجهاز المناعي على العثور على الخلايا السرطانية ومهاجمتها بشكل أفضل.
مضادات PD-1
اللي بيحصل بالتحديد اننا بحقن الPD-1 نفسه لكائن ماعندوش البروتين دا في جسمه اصلا و بنستنى ان الكائن يكون ضده اجسام مضادة – هنا بناخد الخلايا اللي طلعت اجسام مضادة و ندور على الجين المسؤول عن افراز الأجسام المضادة دي ، ونستخلص و نضيفه للDNA بتاع خلايا سريعة الانقسام ( هنا بيكون الهامستر الصيني) و بالتالي تبدأ الخلايا تفرز الاجسام المضادة المطلوبة بكميات ضخمة نقدر نستخلصها وبعد كده يتم تنقيتها
بكدا الMonoclonal Antibody بيمسك بaffinity عالية و بيمنع ان ال PDL-1 يمسك في ال PD-1 و بالتالي المناعة تعرف تشتغل
أمثلة على الأدوية اللي بتستهدف PD-1 تشمل:
– Pembrolizumab (Keytruda) من انتاج شركة ميرك اند كو و اللي بدأ إنتاجه سنة 2015 و هو أكثر الأدوية مبيعا حول العالم في 2023 و غالبا 24 و 25 كمان
– Nivolumab (Opdivo) من انتاج شركة سكويب و اللي هو أول منافس له
قصة تطوير Keytruda
– كايترودا Keytruda اللي هو دواء ميرك اللي حقق نجاح كبير في علاج السرطان اكتشفوه صدفة، من علماء أصلا كانوا بيدوروا على دواء يخفف رد فعل الجهاز المناعي في الأمراض المناعية وكانوا بيستهدفوا بروتين PD1 عشان يزوّدوا فعاليته مش يقللوها . بس المركب طلع بيشتغل بالعكس و بيقلل ال PD-1 و بالتالي كان مفروض البحث يقف بس فكروا انه ممكن يستخدم كدواء للسرطان، بس برنامج البحث كان لازم يصارع عشان يجيب تمويل جديد . وبعد ما وصل البحث لميرك في 2009، كانوا بيعتبروه مشروع مالوش أولوية لدرجة إنهم حطوه على الرف و كان في تقرير بيقول قيمة المشروع دا صفر و كانوا بيفكروا يوقفوه بس في اللحظة الأخيرة ، لما شوفوا نتائج واعدة من منافسهم بريستول-مايرز سكويب (BMS) و دواهم المشابه Opdivo رجعوا يفكروا تاني فيه.
القصة دي كمان قصة بريستول-مايرز سكويب اللي خسرت فرصة كبيرة بدوائها أوبديفو، اللي كان عنده سنوات من التقدم في البداية ، بس قرار ميرك بتخصيص كل ما يمكن لدعم Keytruda طلع القرار الصحيح. كمان زود السرعة ان اختيار التجارب ألسريرية كان صحيح و اختيار أنواع السرطان الممكن استهدافها خلى المال والجهد الكبير اللي اتخصصوا يروحوا في اتجاه صحيح و دا اكيد كان في جانب كبير من الحظ . لو ميرك حاولت علاج مرضى سرطان الرأس والعنق في البداية مثلا ، كانت النتائج هتكون محبطة وًمخيبة للآمال
Keytruda واستخدماته حاليا
– أنواع كتير من سرطان الجلد (سرطان الميلانوما، سرطان الخلايا القرنية في الرأس والعنق، سرطان الكبد، سرطان خلايا ميركل، سرطان الخلايا القرنية الجلدية).
– لمرضى الليمفوما الهودجكن الكلاسيكية ونوع من الليمفوما غير الهودجكني المعروف باسم الليمفوما الوسيطة الكبيرة للخلية B في الوسطية.
– لسرطان الرئة الخلوي الصغير وسرطان الرئة غير الخلوي الصغير.
– لأورام في المريء وبطانة المعدة.
– لأورام في عنق الرحم والرحم.
– لأورام في المسالك البولية والمثانة، وفي الكلى.
– لنوع عدواني من سرطان الثدي يسمى الثدي الثلاثي السلبي (TNBC).
– لسرطان القولون والمستقيم.
– لأشكال مختلفة من طفرات خلايا السرطان التي تؤثر على نمو السرطان في أماكن مختلفة.
الاستخدام بيكون فقط بالحقن الوريدي مرة واحدة كل 3 أسابيع.
الآثار الجانبية لكايترودا
وبسبب آلية عمله كمنظم للجهاز المناعي، ممكن إن كايترودا أو Pembrolizumab يسبب ردود فعل مناعية . ممكن تحصل في الرئة (التهاب رئوي)، والأمعاء (التهاب في القولون)، والكلى (التهاب كلوي)، والغدة النخامية (التهاب في الغدة النخامية)، والكبد (التهاب الكبد)، بالإضافة إلى السكر من النوع الأول واضطرابات في وظيفة الغدة الدرقية. ممكن تكون حدة الآثار الجانبية شديدة لدرجة إنها تستدعي وقف أو إيقاف Pembrolizumab وعلاج بالكورتيزون أو مضادات الالتهاب التانية.
