الصداع النصفي : نظرة جديدة Αimovig – Emgality & Gepants

 الصداع النصفي : نظرية جديدة و ادوية جديدة 

Αimovig – Emgality & Gepants   

الصداع النصفي (Migraine) مرض شائع جدا  و بيصيب اكتر من ١٤ % من البشر ولو مرة في حياتهم . الاعراض الاكثر انتشارا بتكون بجانب الصداع الشديد حساسية زيادة للصوت و الإضاءة ولبعض الروائح مع شعور بالغثيان .  النظرية القديمة في فهم الصداع النصفي كانت  مبنية على فكرة ان الأعراض و الألم في الرأس مرتبطين بالاساس بالأوعية الدموية جوا الدماغ . وبالتالي فكانت  اسمها نظرية الاوعية Vascular theory  .

Vascular Theory

النظرية كانت مبنية على إن سبب الصداع النصفي تنشيط مستقبلات الألم اللي موجودة في جدران الأوعية الدموية . حسب النظرية فالتنشيط دا مرتبط بتمدد الأوعية دي بسبب نشاط زايد في النواقل العصبية Neurotransmitters .

وعشان كدا كان الحل في استخدام ادوية تسبب انقباض في الأوعية الدموية للمخ زي ال Triptans كخط اول للعلاج. و حتى للوقاية كان بيتم استخدام ادوية زي β blockers  و ادوية الصرع او الاكتئاب و غيرهم من الادوية اللي بتأثر على الNeurotransmitters و بسبب ضعف النتايج و كثرة الآثار الجانبية فأغلب المرضى مش بيطولوا في استخدام ادوية الوقاية دي 

ولكن في الثمانينات من القرن العشرين ظهرت نظرية تانية مختلفة عن بداية الصداع النصفي و غيرت النظرة للصداع النصفي وبقت أساس  لأدوية الصداع النصفي الجديدة  . النظرية اسمها Trigeminal Vascular theory و خلينا نفهمها  واحدة واحدة من الأول

Trigeminal vascular theory

الدماغ زي ما فيه المخ اللي هو اهم عضو في الجهاز العصبي  فيه كمان اعصاب بتغذي العين و الانف و التذوق و الاذن و الخدود والجبهة و اللي بنسميها الأعصاب الدماغية  او ال Cranial nerves  . من ضمن الاعصاب دي العصب الخامس اللي ليه اسم تاني اللي هو ال Trigeminal Nerve

كلمة Trigeminal  ممكن جاية من جزئين : Tri يعني ٣ و Gemini يعني توائم بتوضح انه من العصب بعد ما يخرج  من القاعدة بتاعته اللي هي تجمع عصبي اسمه ال Trigeminal Ganglion بيتفرع ل ٣ اعصاب واحد بيوصل للعين و للانف و اغشية المخ   و واحد للشفة العليا و الفم و الخدود وواحد  تحت بيغذي منطقة افك السفلى   

Trigeminal nerve   مش مسؤول عن الحواس زي التذوق و البصر و السمع و الشم مثلا و لكنها  مسؤلة بالاساس عن الاحساس زي لو حد لمس الوجه بريشة او  لمس سطح خشن بوشه و في نفس الوقت الاحساس  بالحرارة أو بالالم .

العصب دا بتفرعاته دي كلها مرتبط ارتباط قوي جدا بالاوعية الدموية اللي موجودة حواليه في الدماغ  وواصلة لحد اغشية المخ و اي تأثير يحصل في الاعصاب دي بيأثر على الأوعية الدموية واي حاجة تحصل في الأوعية بترجع تأثر على الاعصاب زي ما يكونوا وحدة او جهاز واحد عشان كدا  سمينهاهم الاتنين على بعض Trigeminalvascular System . 

النظرية الجديدة للصداع النصفي بتقول ان اضطراب العصب دا و نظام Trigeminal vascular system هو المسؤول الأول عن الصداع النصفي ودا لما العصب دا يتم استثارته بشكل زايد .   

وبالوقت اتضح ان  ال Trigeminal nerve لما  بيتعرض لStimulus او استثارة بيقوم العصب بافراز  اكثر من مادة    او بالاصح Peptide منهم neuropeptide Y و Substance P و CGRP 

CGRP و الصداع النصفي 

الدراسات كشفت ان ال CGRP بس اللي بيكون نسبته زايدة جدا في أثناء الصداع النصفي .  من هنا بدأ التفكير في استهدافه و تطوير ادوية تقلل من افرازه او تأثيره على مستقبلاته . بس قبل ما نتكلم عن الادوية دي خلينا نعرف اكتر عن ال CGRP

CGRP هو Peptide  بيتكون من 37 Amino acid ، واسمه Calcitonin Gene Related peptide ، يعني بالعربي البيبتيد اللي له علاقة بجين الكالسيتونين . يعني ايه اصلا الاسم المعقد دا !!! يعني احنا عندنا بيبتيد Peptide  مشهور اسمه Calcitonin بتفرزه خلايا الغدة الدرقية وله علاقة بمستويات الكالسيوم في الدم و العظم .

Calcitonin gene

ال Peptide دي في Gene في خلايا الغدة الرقية هو المسؤول عن عملية انتاجه يعني لما الجين دا يحصل له تنشيط و يحصل Gene Expression للجين دا هتبدأ خلايا الغدة تطلع لنا  الPeptide اللي اسمه Calcitonin    

بعدين عرفنا إن جين الكالسيتونين دا نفسه ممكن ينتج نوع تاني  مختلف من الPeptides في الجهاز العصبي. يعني نفس الجين هيتعمل له Gene expression في خلايا الغدة هيطلع calcitonin و في خلايا الجهاز العصبي هيطلع Calcitonin Gene related Peptide  أو CGRP . الاتنين شبه بعض ااه ولكن بيتم انتاجهم في اماكن مختلفة و ليهم وظائف مختلفة تماما عن بعض.  

دور CGRP في الجهاز العصبي

CGRP منتشر في الجهاز العصبي المركزي والطرفي Central & Peripheral Central System . في الأعصاب الطرفية ، بيظهر في الالياف Axons  اللي بتوصل تقريباً لكل الأعضاء، زي البشرة، الغدد العرقية، العضلات ، الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي، وحتى للأوعية الدموية و القلب و طبعا زي ما قلنا في الTrigeminal nerve  . في الجهاز العصبي المركزي CNS ،  فيه خلايا بتخزن و بتنتج CGRP في أماكن زي مراكز السمع و البصر في المخ . 

أشهر وظيفة لـCGRP هي تأثيره على الأوعية الدموية في الأطراف. CGRP بيشتغل على خلايا Smooth Muscles  وبيسبب توسع في الأوعية الدموية Vasodilation . دا بيتم باكتر من آليه منها انه بيزود انتاج ال Nitric Oxide NO غير انه بيشتغل مباشرة. CGRP كمان ممكن يكون ليه دور في استجابات التوتر و ليه تأثير محفز على مستقبلات  الالم و الالتهاب Nociceptors .

دور CGRP في الصداع النصفي

الوظايف دي هي اللي بتسبب الالم في اعصاب الوجه وبالذات في الوعية الدموية اللي بتحاوط اغشية المخ (meninges) وهو دا اللي بيكون السبب في الصداع النصفي الحاد. الملاحظ ان ال CGRP بيشتغل هو نفسه كمحفز للالتهاب و بالتالي لما بينتج بكميات كبيرة بيرجع يعمل لنفسه Positive feedback وبيخلي الاعصاب في حالة Stress Situation لفترة اطول ودا اللي بيخلي الصداع النصفي يستمر لفترة طويلة  

هنا ضروري نقول ان  السيروتونين ليه علاقة عكسية مع ال CGRP بمعني ان نقص السيروتونين بيزود الCGRP و زيادته تقلل ال CGRP و دا حاليا الطريقة اللي تفهمنا طريقة عمل ال Triptans اللي هم اساسا Serotonin Agonists

 CGRP كمان معروف انه له دور في  تحفيز الالتهاب في الجهاز التنفسي، زيادة إفراز المعدة وزيادة حركة الأمعاء و زيادة ضربات القلب وغيرها كتير من الوظايف اللي لسه مش كلها واضح. 

مستقبلات CGRP

هنا فيه نقطة اخيرة الCGRP عشان يشتغل بيحتاج مستقبل او Receptor يشتغل عليه . المستقبل دا زيه زي ال CGRP برضه له علاقه بال Calcitonin او بالتحديد بمستقبلات ال Calcitonin و بالتالي فاسمه   CRL او Calcitonin receptor Like Receptor او المستقبل اللي شبه مستقبلات الCalcitonin و لكنه موجود في النهايات العصبية و على العضلات .

أهمية RAMP لنشاط CGRP

 فيه نقطة هنا مهمة :

لان في Peptides كتير شكلها شبه ال Calcitonin و Receptors كتير برضه فالجسم هنا بينتج مادة زيادة لازم تمسك هي كمان في ال Receptor عشان تخليه ينفع بشكل  selective لمركب واحد بس . المركبات دي اسمها Receptor Activity Modifying Proteins او RAMP و ليها كذا نوع 1,2,3

ال CGRP عشان يمسك في الReceptor بتاعه بيحتاج انه يكون بروتين ال RAMP1 ماسك في الReceptor .

ودلوقتي  بقى نروح للجزء المهم : ازاي نستهدف ال CGRP عشان نعالج الصداع النصفي: وخليني اقول هنا ان الادوية دي كلها جديدة و بقالهم اقل من ٥ سنين في السوق

هنا هيظهر طريقين

الاول : عن طريق الاجسام المضادة ل CGRP

1- Aimovig 

أول منتج نزل كان Erenumab او Aimovig اللي هو عبارة عن Monoclonal Antibody او عشان نكون اكثر دقة mix من ٢ Antibodies واحد موجه ضد ال CRL receptor نفسه والتاني موجه ضد ال RAMP-1

Aimovig اخد موافقة في سنة 2018  بس مش للحالات الحادة ، لا للحالات المزمنة اللي بيحصل فيها صداع نصفي اكثر من ٤ مرات في الشهر كوقاية من الصداع النصفي خاصة لو محصلش استجابة مع الادوية القديمة .

الدراسات اللي الشركة المنتجة عملتها Novartis و Amgen  اكدت انه بيقلل تكرار حدوث الصداع النصفي باكثر من ٧٥٪؜ عند اكتر من نصف المرضى اللي استخدموه

• المادة الفعالة بتنزل على شكل اقلام للحقن بتركيزين 70 و 140mg .
• الاستخدام بيكون تحت الجلد ومرة واحدة في الشهر
• الآثار الجانبية المحتملة بتشمل الم في الظهر و امساك وتقلصات في العضلات و زيادة في العدوى في الجهاز التنفسي .
• الاهم بالنسبة للشركة كان انها توضح ان مفيش اي اثار جانبية على القلب و الأوعية الدموية تم تسجيلها باستثناء زيادة في ضغط الدم  ولكن نقدر نقول ان البيانات كلها حديثة جدا

2- Emgality

اذا كانت Aimovig  جسم مضاد للمستقبل فشركة Lilly نزلت  Galcanezumab اللي هو جسم مضاد لل CGRP نفسه في نفس السنة 2018 باسم Emgality بتركيز 120mg

الدوايين مفيش بينهم فروق جوهرية غير بعض الفروق الصغيرة  زي مثلا ان Emglity اخد موافقة ال FDA كمان في الصداع العنقودي Cluster Headache و ان Emgality بيحتاج للLoading dose في البداية ضعف التركيز او 240mg  ولحد دلوقتي تزعم lilly ان Emgality آثاره الجانبية اقل .

النوع الثاني من أدوية الCGRP 

Gepants : اقراص CGRP blockers