كيتامين : وجوه كثيره لمادة المواقف الخطيرة

في بداية الخمسينات، كانت شركة Parke-Davis الأمريكية شغالة بقوة على تطوير مخدر عام يكون آمن وسريع المفعول، خصوصًا للاستخدام في العمليات والطوارئ.

سنة 1956 صنعوا  مادة اسمها Phencyclidine (PCP). المادة كانت فعّالة جدًا كمخدر، لكن المشكلة إنها كانت بتسبب هلاوس شديدة واضطرابات نفسية ممكن تستمر فترة طويلة بعد ما المريض يفوق. وده خلا استخدامها في البشر شبه مستحيل.

الباحثين ما وقفوش هنا. اشتغلوا على تعديل التركيب الكيميائي، لحد ما طلعوا بمركب جديد: الكيتامين. الكيتامين كان أقل قوة من PCP كمخدر، لكن: مدته أقصر و آثاره الجانبية  أقل حدة

كيتامين في التخدير والطوارئ

الكيتامين لحد النهارده واحد من أهم أدوية التخدير الوريدي، خصوصًا في الطوارئ والعناية المركزة.

ليه؟

لأنه بيتميز بعدة حاجات مهمة جدًا:

1- بيحافظ على الدورة الدموية

الكيتامين بيحفّز الجهاز السمبثاوي، وده بيؤدي إلى:

• زيادة ضربات القلب

• ارتفاع ضغط الدم

عشان كده هو اختيار ممتاز في حالات: الصدمات و النزيف و المرضى اللي أصلا ضغطهم واطي

 ملحوظة مهمة علميًا:

في حالات الـ septic shock المتقدمة، لو مخزون الكاتيكولامين عند المريض مستنزف، الكيتامين ممكن مايرفعش الضغط، وأحيانًا يسبب هبوط.

٢- تأثيره كيتامين على التنفس

بعكس أدوية التخدير التاني زي البروبوڤول أو الأفيونات، الكيتامين بيحافظ نسبيًا على التنفس الطبيعي و نادرًا ما يسبب هبوط في الجهاز التنفسي 

لكن مهم نقول الحقيقة كاملة:

• الجرعات العالية و  الحقن الوريدي السريع جدًا ممكن يسببوا توقف مؤقت للتنفس Apnea  .

كمان كيتامين بيزود إفراز اللعاب، وده ممكن نادرًا يعمل laryngospasm، عشان كده أحيانًا بنستخدم مضاد كولين قبله.

استخدام كيتامين العسكري

الكيتامين  من أهم الأدوية المستخدمة في الحروب بداية من حرب فيتنام ، لأنه:سريع و آمن نسبيًا ومش محتاج تجهيزات معقدة. وده خلاه مثالي في ميادين القتال والأزمات.

لكن يبقى لكيتامين عيب واضح 

عيوب كيتامين

كيتامين بيسبب حاجة اسمها التخدير الانفصالي Dissociative anesthetic

يعني إيه : يعني المريض:

• ااه ما بيحسش بالألم و بيبقى فاقد للوعي الظاهري

• لكن بعض ردود الفعل المنعكسة تفضل موجودة

يعني المخ بيبقى كأنه “منفصل” عن الواقع. وده أحيانًا يسبب بعد الإفاقة: هلاوس أو أحلام شديدة الوضوح أو اضطراب مؤقت في الإدراك

الظاهرة دي اسمها Emergence reactions، وبتظهر في البالغين اكثر من  الأطفال.

طب هو بيشتغل إزاي؟

آلية عمل كيتامين

الكيتامين بيشتغل أساسًا على مستقبل مهم جدًا في الجهاز العصبي اسمه NMDA receptor . وعشان نفهم المستقبل دا لازم نتكلم عن أهم ناقل عصبي بيسبب استثارة في المخ  وهو جلوتامات Glutamate . جلوتامات هو المسؤول عن نقل أغلب إشارات الاستثارة بين الخلايا العصبية.

لما بيحصل استثارة لخلية ، بيتحرر من الحويصلات في الـ synapse، ويرتبط بمستقبلات موجودة على الخلية العصبية التالية.

مستقبلات الجلوتامات 4 أنواع رئيسية:

1. NMDA

2. AMPA

3. Kainate

4. Metabotropic

كل نوع له وظيفة مختلفة، لكن اللي يهمنا هنا هو NMDA. طب مستقبل NMDA بيعمل إيه؟

المستقبل ده له دور أساسي في:  التعلم و الذاكرة و  المرونة العصبية  و الاحساس بالألم  

طب المستقبلات دي إزاي بتنشط ؟

عشان مستقبل NMDA يفتح، لازم يحصل 3 شروط:

١- الجلوتامات يرتبط به

٢- مادة مساعدة زي Glycine ترتبط بموقع تاني

٣-  يحصل إزالة للاستقطاب عشان يتشال الـ Mg²⁺ اللي قافل القناة في حالة الراحة

طب كيتامين  بيعمل ايه بالضبط 

الكيتامين مش بيمنع ارتباط الجلوتامات. لا هو Non-competitive antagonist وأدق وصف له: Open-channel blocker يعني:

• لما القناة تفتح  الكيتامين يدخل يرتبط داخلها ويقفل نقل الإشارة

وبالتالي بيقل نشاط الجهاز العصبي الاستثاري و فقدان الإحساس بالألم و بالتالي التخدير الانفصالي.

كيتامين والألم: ليه ليه دور مختلف؟

عشان نفهم دور كيتامين في الألم، لازم نفتكر إن مستقبل NMDA receptor مش بس مسؤول عن الذاكرة . ده كمان عنصر أساسي في تضخيم إشارات الألم. بمعنى ان لما الألم يبقى مستمر أو شديد (زي بعد جراحة كبيرة أو في السرطان)، يحصل ظاهرة  اسمها حساسية مركزية للألم أو Central Sensitization. يعني الجهاز العصبي المركزي يبقى “متحفّز زيادة عن اللزوم”، وإشارات الألم تبقى أقوى من الطبيعي.

هنا NMDA بيلعب دور محوري لانه بيقفل نقل الاشارات و تضخيمها .ده يغيّر حساسية الخلايا ويخلي الألم مزمن وأسوأ.

غير كدا كيتامين  بيقلل تطور التحمل tolerance  للأفيونات و يقلل ظاهرة Opioid induced hyperalgesia  . ده يخليه  بجرعات صغيرة جدًا (subanesthetic doses) في حالات الألم الحاد الشديد زي مثلا :  بعد العمليات الكبيرة – الإصابات الشديدة – الحروق أو آلام السرطان.

هنا كيتامين بيستخدم مش بيستخدم لوحده ، لا بيعتبر عامل  مساعد مع الأفيونات عشان يقلل الجرعة  المطلوبة و ال tolerance

وده مهم جدًا في ظل أزمة الإفراط في استخدام الأفيونات عالميًا

استخدام كيتامين كمسكن

طيب لو مفيد كده… إيه اللي يمنع استخدامه لوحده كمسكن 

رغم الفوائد، استخدام الكيتامين كمسكن مش معتمد لأكثر من سبب 

١- الآثار النفسية

بما إنه زي ما قلنا Dissociative anesthetic فحتى الجرعات الصغيرة ممكن تسبب  شعور بالانفصال عن الواقع و دوخة و اضطراب إدراكي  وممكن هلاوس. 

٢- خطر سوء الاستخدام كيتامين

الكيتامين ليه تاريخ في سوء الاستخدام  كمخدر recreational abuse. و في بعض الدول معروف باسم “Special K”. طبعا الهلاوس و انفصال عن الواقع هو سبب الاستخدام دا . 

و دا معناه ان الاستخدام الطبي المزمن بجرعات  ممكن يسبب:  إدمان نفسي و مشاكل إدراكية

٣- كيتامين مرتبط  بحدوث تقرحات شديدة في المثانة (Ketamine-induced cystitis)

وده خلى الجهات التنظيمية تتحفظ شوية في توسيع استخدامه. طبعا غير انه محطوط في جداول المخدرات في كل دول العالم . 

٤- التأثير على القلب 

زي ما قلنا، كيتامين بيحفز الجهاز السمبثاوي Sympathetic system و بيرفع ضغط الدم ومعدل القلب.وده ميزة في الطوارئ . لكن مشكلة لو استخدم لفترات طويلة خاصة مع مرضى القلب و الشرايين 

٥- غياب بروتوكولات موحدة

في الألم المزمن خصوصًا،لسه مفيش بروتوكول عالمي موحّد للاستخدام و الجرعة والمدة، وعدد الجلسات. ودا غير انه مش بيستخدم غير بالتقطير الوريدي . 

كيتامين من التخدير للاكتئاب: إزاي حصلت النقلة دي؟

لفترة طويلة و لحد دلوقتي ، الاكتئاب  بيتعالج بالأساس بأدوية بتشتغل على: السيروتونين و النورأدرينالين  يعني أدوية زي SSRIs و SNRIs.

المشكلة في الأدوية دي انها ممكن تاخد 2–6 أسابيع عشان تبدأ تشتغل وحوالي 30% من المرضى ما يستجيبوش كويس.

وهنا دخل الكيتامين دخل  الصورة . دا لأن في أوائل الألفينات، ظهرت دراسات صغيرة بتقول حاجة غريبةً : جرعة واحدة صغيرة جدًا من الكيتامين IV (أقل بكتير من جرعة التخدير)بتؤدي الى  تحسن ملحوظ في أعراض الاكتئاب خلال ساعات وأحيانًا خلال يوم واحد فقط.  لا وفعال في حالات الاكتئاب المقاوم للعلاج

طب هو  كيتامين بيشتغل إزاي في الاكتئاب اصلا ؟

الموضوع هنا ابعد شوية  من  تقليل نشاط جلوتامات على الNMDA .  ودا لان لما الكيتامين يمنع NMDA الاعصاب بتحاول تكون مرنة قدام التغيير دا و بالتالي

١- يحصل زيادة غير مباشرة في نشاط المستقبلات التانية للجلوتامات  

 ٢- بيزيد إفراز  مادة BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) اللي بتشتغل زي سماد لتكوين وصلات عصبية جديدة 

٣- وبسرعة  يزيد تكوين الوصلات العصبية الجديدة (synaptogenesis)

و النتيجة تحسين سريع في مرونة الشبكات العصبية وده بيرتبط بتحسن المزاج بسرعة غير مسبوقة مقارنة بمضادات الاكتئاب التقليدية.

لكن توسيع استخدام  كيتامين كمضاد للاكتئاب مستحيل . نفس التأثيرات انفصالية و احتمال سوء استخدام موجوده ، دا غيره انه بس  للاستخدام الوريدي و بيحتاج تجهيزات طبية

اسكيتامين  Esketamine و الاكتئاب 

الكيتامين في صورته الأصلية هو خليط من صورتين في الراية :

R-ketamine و S-ketamine . الصورة S هي الأقوى في الارتباط بـ NMDA. و عشان كدا تم تطوير الشكل النقي منها باسم: Esketamine  وتم اعتماده بشكل رسمي سنة  2019 من منظمة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة  (باسم تجاري Spravato)

لعلاج:

•  الاكتئاب العام المقاوم للعلاج

• للاكتئاب المصحوب بأفكار انتحارية حادة

استخدام اسكيتامين

اسكيتامين تم تطويره على شكل بخاخ أنفي ، المريض ما ينفعش ياخده معاه البيت . بياخد الجرعة داخل مركز طبي تحت إشراف طبي . بعدها يفضل  لمدة ساعتين تحت الملاحظة . 

ليه ؟ لأن ممكن يحصل: دوخة – ارتفاع ضغط- انفصال إدراكي مؤقت

ورغم اعتماده، في شوية نقاط جدلية:

١-  مدة التأثير: التحسن ممكن يكون سريع لكن أحيانًا يحتاج جرعات متكررة للحفاظ عليه.

٢- التكلفة: اسكيتامين مكلف جدًا مقارنة بمضادات الاكتئاب التقليدية.

٣- الفعالية :  مش بديل  لبقية العلاجات. ولسه البحث مستمر حول آثاره طويلة المدى

طب هل فيه مواد تانية معتمدة بتؤثر على مستقبلات ΝΜDA ؟

ايوا و تعالوا نذكر بعضهم :

١- ميمانتين Memantin : مثبط ضعيف لمستقبلات NMDA . بيعتمد على دراسات اثبتت ان زيادة مستويات الGlutamate في المخ ممكن تدمر الأعصاب المسؤولة عن الذاكرة ولها علاقة  بمرض الزهايمر  .  المادة موجودة في السوق باسم Ebixa

٢- ديكتروميثورفان Dextromethorphan : مهدئ السعال المشهور . تم مؤخرا اكتشاف مفعول له مثبط لل NMDA . حاليا

٣- امانتادين Amantadin: مضاد الفيروسات  المشهور ، دوره كمثبط ضعيف للNMDA خلاه خيار مساعد لحماية الاعصاب في مرض الشلل الرعاش و كمان في ابحاث بتبحث استخدامه كهامل مساعد في حالات الآلم العصبية المزمنة