ارتفاع الضغط الرئوي و أدويته

لما تم تطوير الفياجرا (سيلدنافيل) في البداية، كان الهدف انتاج  علاج للذبحة الصدرية وأمراض القلب. ولكن خلال التجارب السريرية، لاحظ العلماء تأثيرها الفعال في تحسين تدفق الدم وتوسيع الأوعية الدموية في العضو الذكري و اللي وجه الدوا ناحية استخدامه  لعلاج ضعف الانتصاب. لكن السؤال هنا : طب و الهدف الرئيسي كموسع للادوية هل اختفى ؟ الحقيقة انه الفياجرا مانجحتش كمضاد للذبحة ولا كدوا للضغط و لكنها نجحت ومازال لها دورًا مهمًا في علاج ارتفاع ضغط الدم . بس مش الضغط العادي المنتشر لا ضغط الدم الرئوي، وهو مرض مش منتشر بس خطير  و  بنستخدم فيه الفياجرا للرجال و النساء و الاطفال و النهاردة هنتكلم عن المرض دا .

ارتفاع الضغط الرئوي Pulmonary Hypertension

زي ما احنا عارفين فالدورة الدموية بتنقل الدم الغني بالأوكسجين لكل انسجة الجسم و ترجع التجمع الدم الغير مؤكسد من  الخلايا . وهنا بقا ييجي دور الدورة الدموية الرئوية عشان توصل الدم الرئة عشان يرجع تاني يكون غني بالأوكسجين. و من غير تفاصيل كتير الدورة الدموية الرئوية Pulmonary Circulation بتبدأ من ضخ الدم في الشريان الرئوي Pulmonary artery  من الأذين اليمين للقلب Right Atrium عشان يروح الرئة و تنتهي انه الدم الغني بالأكسجين يرجع للقلب من الرئة و يدخل البطين الايسر Left ventricle

ارتفاع ضغط الدم الرئوي هو مرض بيؤثر على الشرايين الرئوية، و ويؤدي إلى ضيقها وارتفاع الضغط داخلها. من أشهر الأعراض:

• ضيق التنفس، خاصة أثناء المجهود

• التعب والإرهاق المستمر

• ألم في الصدر

• تورم في الساقين والكاحلين

• الدوخة أو الإغماء في الحالات المتقدمة

يتم التشخيص من خلال عدة وسائل مثل:

• مخطط رسم القلب (Echocardiography)

• القسطرة القلبية  (Right Heart Catheterization) وهي الطريقة الأدق لقياس ضغط الشريان الرئوي Pulmonary artery

الضغط الطبيعي للشريان الرئوي أثناء الراحة يكون أقل من 20 ملم زئبق، بينما يعتبر الضغط الرئوي مرتفع إذا تجاوز 25 ملم زئبق أثناء الراحة.

تصنيف منظمة الصحة العالمية

قسمت منظمة الصحة العالمية ارتفاع الضغط الرئوي إلى خمس مجموعات رئيسية بناءً على الأسباب:

1. النوع الأول (PAH – Pulmonary Arterial Hypertension): ينتج عن ضيق الشريان الرئوي : ودا بيصعب مهمة القلب في ضخ الدم للرئة و ممكن يؤدي لضعف و قصور في وظائف القلب من ناحية اليمين -Right side Heart failure    . ممكن يحصل بسبب أسباب وراثية أو بسبب بعد الفيروسات او العدوى و أحيانا بيكون مجهول السبب.

2. النوع الثاني: يحدث بسبب أمراض القلب من ناحية الشمال  زي ال Left ventricle Heart failure أو أمراض صمامات القلب. هنا قدرة القلب على الضخ للرئة مفيهاش مشكلة ، المشكلة في عدم قدرته على استيعاب و استقبال الدم من الرئتين و بالتالي يزيد الضغط في الشرايين الرئوية

3. النوع الثالث: مرتبط بأمراض الرئة المزمنة مثل الانسداد الرئوي المزمن أو التليف الرئوي . هنا القلب قايم بدورة ولكن الرئة نفسها مش بتقوم بدورها في تغذية الدم بالأوكسجين بصورة كافية و بالتالي الشراييين بتنقبض عشان تعزز عملية تبادل الأوكسجين

4. النوع الرابع: ناتج عن الجلطات الدموية المزمنة في الشرايين الرئوية (CTEPH). هنا في جلطة تشكلت في مكان ما( غالبا في الاطراف) و انتقلت في الدورة الدموية لحد ما وصلت للشرايين الرئوية و تسببت في ضبق او انسداد فيها

5. النوع الخامس: يشمل أسبابًا أخرى  مثل اضطرابات الدم زي الانيميا  وأمراض التهابية مزمنة .

العلاج مش واحد لكل الحالات  . يعني بنعالج حسب سبب زيادة الضغط اما باستخدام مدر للبول عشان نقلل الحمل على القلب او Digitalis عشان نزود قدرة القلب على الضخ او ادوية لتحسين وظائف الرئة و توسيع الشعب او ادوية مضادة للتجلط لو السبب جلطة  وهكذا

Pulmonary Artery Hypertension

الفياجرا (سيلدنافيل) وبتستعمل فقط في النوع الأول (PAH) من ارتفاع ضغط الدم الرئوي، لما تكون المشكلة الرئيسية في ضيق الأوعية الدموية. و النوع دا فقط اللي له ادوية مخصوصة ليه بتوسع الاوعية Vasodilators او بتعمل Remodelling للاوعية

في الأنواع الاربع التانية فرغم ان بعض الاطباء بيوصف الVasodilators فإن الأدوية الموسعة للأوعية الدموية تأثيرها إما سلبي أو على الأقل غير مفيد.

النهارده  هنركز على الادوية الخاصة ب ال PAH اللي بتوسع الاوعية  ونشوف ايه المميز فيها . في البداية هنقسمهم ل ٤ انواع :

1. Endothelin receptor Antagonists
2.  Drugs Affecting NO – cGMP
3. Prostacyclins
4. Calcium Channel blockers :  مش هنتكلم عنهم رغم شهرتهم في الضغط العادي الا انهم هنا الاقل استخداما و نتيجة .

الإندوثلين Endothelin

الإندوثلين هو بروتين تنتجه بطانة الأوعية الدموية Endothelium  . و الجسم بيفرز نوعين من الendothelin و اللي هم ET-1 و ET-2 . ال ET-1 يعتبر واحد من أقوي المواد الVasoconstrictors اللي بتضيق الشرايين وبتزود الضغط داخلها و كمان ليها دور مهم في زيادة انقسام الخلايا المبطنة للاوعية الدموية وزيادة نموها وحجمها ونشاطها

. ولكن لتنظيم افرازها فليها نوعين من المستقبلات receptors مختلفين

• ETA: مسؤول عن تضيق الأوعية وزيادة تكاثر خلايا العضلات الملساء smooth muscles في الأوعية الدموية.

• ETB: بيعكس مفعول الET-1 و بيساعد في إزالته من الدورة الدموية وتحفيز توسع الأوعية.

 Endothelin receptor Antagonists ERA

التفكير في التأثير على مستقبلات الاندوثلين كان في البداية مقصود بيه الضغط العادي Sxstemic Hypertension ولكن المشكلة انه النتايج مكانتش ممتازة لانه الجسم بيستخدم Balancin Mechanisms زي زيادة ال Sympathetic activity اورتحفيز الRenin- Angiotensin system وعشان كدا بدا تجربتهم في ال PAH و النتايج كانت كويسة و اشهرهم

• بوسنتان (Bosentan) او Tracleer :اول دوا من العيلة دي ياخد موافقة FDA  في 2001 . Bosentan بيقفل  مستقبلات ETA وETB.

• أمبريسينتان (Ambrisentan) او Volibris : يستهدف ETA فقط، مما قد يقلل من الآثار الجانبية.

• ماسيتينتان (Macitentan)  او Opsumit : يتميز بفعالية أطول وتأثير أقوى على مستقبلات ETA.

 Tryvio و دور جديد لل ERA

في ديسمبر 2024 وافقت الFDA على مادة Aprocitentan بالاسم التحاري Tryvio او في اوروبا Jeraygo كأول دواء من عيلة ال ERA  يُستخدم في علاج ضغط الدم المقاوم للانخفاض. Tryvio بيقفل ETa و ال ETB receptors . الدوا بيستخدم فقط في الحالات اللي استخدمت ٣ ادوية ضغط وما استجابتش بشكل كافي . منتظر نزوله في الاسواق قريب . الدراسات السريرية كانت كويسة جدا باستثناء انه بيسبب تشوه للأجنة عند حيوانات التجارب و  وبالتالي ممنوع في  الحمل

الآثار الجانبية الاهم للنوع دا من الادوية هو التورم odema والتاثير السلبي على وظائف الكبد و امكانية حدوث انيميا

cGMP ودوره في تنظيم الأوعية الدموية

cGMP (Cyclic Guanosine Monophosphate) هو مركب  له دورًا مهمًا في ارتخاء العضلات الملساء Smooth muscles  في الاوعية الدموية و بالتالي لتوسيع الأوعية الدموية.

يتم إنتاجه بواسطة إنزيم اسمه Guanylate Cyclase او GC  . الانزيم دا ليه نوعين نوع soluble جوه الخليه و دا في الاول بيتم تحفيزه عن طريق أكسيد النيتريك (NO)، وبعدين بيحول GTP ل  cGMP

وفي نوع تاني من GC بيكون  Membrane enzyme في جدار الخلية بيتفعل ب Ligands معينة .

بعد نشاط ال cGMP  بيتم تكسيره بواسطة إنزيمات  (Phosphodiesterase) او PDE و اللي ليها انواع كتير

و عشان كدا فتوسيع الاوعية ينفع بطريقتين لزيادة ال cGMP: إما تعزيز إنتاجه أو تقليل تكسيره

 ١- Stimultors of Soluble GC

الادوية دي بتتميز بانها بترتبط بالانزيم في مكا Allosteric و بالتالي بقدرتها على تحفيز نشاط انزيم ال  sGC  حتى مع عدم وجود تحفيز من ال NO . و دا ييخليهم فعالين حتى في حالات متقدمة .

استخداماتهم بتتجاوز النوع الأول PAH ودا لانه تم استخدامهم بنجاح في النوع الرابع او CTEPH اللي ارتفاع الضغط الرئوي فيه  بيكون نتيجة جلطة Emboli . كمان تم اعتماد في حالة قصور القلب Heart Failure و لسه في دراسات حتى لامكانية استخدامهم في الضعف الجنسي .

المثال الابرز عليهم هو  مادة riociguat اللي تم الموافقة عليها سنة 2014 باسم Adempas و اللي ممكن يستخدم لوحده او مع ERA في الحالات المتقدمة . و لكن ضروري الاحتياط منه انه ممكن يسبب انخفاظ في الضغط ودوخة و له تأثيرات سلبية على الكبد و انزيماته .

2-PDE-5 phosphodiestrase 5 inhibitors

الPDE inhibitors بيطولوا تأثير مركبات cGMP و cAMP  . يمكن لما بنفكر في ال PDE دماغنا بتروح على طول للفياجرا بس الحقيقة ان المركبات دي انواعها كتير جدا لان ال PDE ليها انواع كتير في الجسم وكل نوع موجود في انسجة او خلايا معينة و دا بيخلي مهم ان الدوا يكون في selectivity على نوع معين من ال PDE عشان الاثار الجانبية تقل . في PDE nonselective inhibitors كتير زي Xanthines مثلا  theophylline او Pentoxifylline  اللي بيستخدموا من فترة طويلة بس بآثار جانبية مش قليلة .  من هنا تم التركيز على ال PDE-5 اللي موجود في خلايا الشرايين  بشكل اساسي. بس طبعا زي ما عرفنا طلع موجود وله تأثير قوي على Corpus Carvenosum او الانسجة الاسفنجية اللي مليانة اوعية دموية و اللي بتشكل اغلب حجم العضو الذكري .

هنا ضروري نقول ان استخدام الPDE-5 inhibitors ممنوع مع الادوية اللي بتزود مفعول ال cGMP التانية زي الNitrates و زي ال sGC stimulants .  اشهر المركبات اللي بتستخدم هم

• سيلدنافيل (Viagra, Revatio)

• تادالافيل (Cialis, Adcirca)

• فاردينافيل (Levitra, Staxyn)

Prostacylines

البروستاسيكلين (Prostacyclin) او PGi2  هو واحد من Prostaglandines و هو مادة طبيعية بتساعد في توسع الأوعية الدموية وتقليل تجلط الدم . في مرضى ارتفاع الضغط الرئوي،  مستويات الProstacyclines بتكون منخفضة، مما يؤدي إلى تضيق الأوعية. هنا ضروري نقول ان بعض انواع ال prostaglandins بيبقى ليهم اثر مختلف و بعضهم بيسببوا انقباض في الاوردة .

PGi2  تعتبر وسط الادوية اللي فاتت هي الاقوى مفعولا و لكنها الاقصر مفعولا عشان كدا بتبقى في الحالات الاصعب و الحرجة و في الاغلب بتكون على هيئة IV infusion . في الفترة الاخيرة ظهرت ادوية احدث على شكل  او للاستنشاق  او حقن تحت الجلد

من اشهر الأدوية المستخدمة لزيادة الProstacycline  تشمل:

• إيبوبروستنول (Epoprostenol)  او Veletri – يتم إعطاؤه عبر التسريب الوريدي المستمر.

• تربروستينيل (Treprostinil) او Remodulin – يمكن إعطاؤه تحت الجلد عن طريق مضخة خاصة أو عن طريق الاستنشاق.

• إيلوبروست (Iloprost) او ventavis  – يُستخدم عن طريق الاستنشاق من ٦-٩ مرات يوميا  .

ملخص

• ارتفاع الضغط الرئوي له خمسة أنواع رئيسية حسب منظمة الصحة العالمية، ويختلف العلاج حسب النوع.

• الإندوثلين يلعب دورًا رئيسيًا في تضيق الأوعية الدموية، والادوية  المضادة له  تلعب دور مهم في ال PAH.

• cGMP يساعد في توسع الأوعية، وتوجد أدوية لتعزيزه مثل ريوسيجوات، وأدوية تمنع تكسيره مثل سيلدنافيل.

• البروستاسيكلين هو أحد أهم المواد المساعدة في علاج ارتفاع الضغط الرئوي، وأدوية مثل إيبوبروستنول تُستخدم لتعويض نقصه الحالات الحرجة .

ارتفاع الضغط الرئوي مرض نادر ولكنه خطير في السنين الاخيرة أصبح قابل للعلاج بشكل أفضل بفضل التقدم في الأدوية المستهدفة. التشخيص المبكر والعلاج المناسب يمكن أن يحسّن من جودة الحياة ويزيد من فرص البقاء للمرضى.