كاسجيفي و الانيما : بداية النهاية للأمراض الوراثية

Casgevy و Sickle cell : بداية النهاية للأمراض الوراثية

 

في ديسمبر ٢٠٢٣ أعلنت منظمة الغذاء و الدوا الأمريكية موافقتها على دوا  جديد من شركة Vertex الامريكية اسمه Casgevy لعلاج مرض الانيميا المنجلية او الSickle cell anemia . و في يناير حصلتها هيئة الدواء الأوروبية EMA  واخد الدوا Indication جديد كمان و هو ال β thalassemia او أنيما البحر المتوسط وبعدها على طول هيئة  الدوا السعودية و خد بالك ان التعاون مع السعودية هنا محوري للشركة و للقطاع الطبي السعودي . الموافقات بتدي اشارة لفجر صفحة جديدة في تاريخ الطب و الأدوية ممكن يغير حياة البشر على كوكب الارض كلهم ! . مبالغة ؟ طب تعالى نحكي القصة و احكم انت .

بداية تكوين الهيموجلوبين

عشان نفهم المرض وطريقة العلاج لازم  نرجع خطوتين لورا و نرجع للجنين وهو في بطن أمه. بداية من الاسبوع الثالث من الحمل بيتكون القلب و بيدا ضخ الدم بشكل بدأئي  و من الأسبوع التاسع بيبدا يظهر في كرات الدم  مركب بروتيني جديد اسمه هيموجلوبين ، المركب دا عبارة عن ٤ وحدات بروتين مربوطين ببعض : كل وحدتين منهم شبه بعض . وحدتين من بروتين اسمه الفا جلوبن α globin ووحدتين اسمهم جاما جلوبين γ globin . و الاربعة مع بعض بيعملو مركب اسمه Heamoglobin fetal او HBF . المركب دا مسؤول انه ينقل الاكسجين من مشيمة الأم للجنين و ينقله للانسجة الجديدة اللي بتتكون . مركب ال HBF بيكون ارتباطه بالاكسجين قوي جدا ودا طبعا مهم لان المصدر الوحيد للاكسجين  هو الأم و مع ذلك Hbf بيقدر يوفر للجنين احتياجاته من الاكسجين كاملة لحد ما يكتمل النمو و يخرج الطفل بالسلامة للهواء الطلق و يقدر يتنفس بنفسه.

Hbf و Hba

ومن قبل الولادة يبدأ الجسم يفرز بروتين جديد اسمه بيتا جلوبين β globin  بكميات بسيطة جدا و من اول الولادة بيبدا افرازه يزيد بشكل كبير , بروتين ال β globin بيحل محل ال جاما جلوبين شوية شوية و افراز بروتين الجاما بيتراجع بقوة .و من اول ٦ شهور بيكون الهيموجلوبين بالأساس عبارة عن وحدتين α ووحدتين β او اللي بنسميه Hba . وحدات البيتا انجذابها للأكسجين اقل من وحدات الجاما خاصة و ان الهوا بقا حول الطفل في كل مكان  .

الملاريا و الطفرة

طب ما كل دا حلو فين المرض بقا ؟ المرض الحقيقة هو الملاريا !! دلوقتي الناموس قرصت ناس كتير ونقلت لهم كائن طفيلي بيهاجم خلايا الدم الحمرا عشان يتكاثر جواها

بعض الاشخاص يحصلهم طفرة جينية في الجين اللي بيخلي الجسم يصنع البيتا جلوبين Hbb gene و دا ممكن يسبب :

١-  تعطيل  او انتاج  كميات اقل بكتير من البيتا جلوبين و بالتالي خلايا الدم تكون اصغر و اقل نشاطا و بالتالي الملاريا مش هتعرف تتكاثر جواها او Beta thalassemia

٢- تغير تركيبة البيتاجلوبين نفسها  تتغير فيه حمض اميني واحد ، التغيير دا هيسبب ان الهيموجلوبين المنتج او اللي بنسميه HbS هيكون مختلف وممكن اطرافه تلزق في بعضها ودا هيخلي الخلية المدورة تتحول لشكل منجل او Sickel و بالتالي الملاريا مش هتقدر تهاجمها ولا تدخل جواها اصلا فيما يعرف ب Sickel cell

انتشار sickle cell و انيميا البحر المتوسط

طب الف مبروك الجسم قدر يمنع الملاريا من النتشار و المريض اللي عنده الطفرة الجينية دي قدر يعيش برغم الوباء ورغم ان الطفرة دي نفسها اثرت على صحته لان الهيموجلوبين وقرتهم على نقل الدم بصورة مثالية في الجسم اتأثروا ، ولكن اكيد احسن ما يموت من الملاريا ، و بالوقت ورث جيناته المتعدلة جيل بعد جيل و كل جيل يورث الطفرة ولو من جهة واحدة يكون عنده قدرة اكبر على مقاومة الملاريا و بالتالي في افريقيا و الهند  و الجزيرة العربية بقى في انتشار كبير لأجيال كتير عندها Sickel cell و في شمال افريقيا وجنوب البحر المتوسط بقا في انتشار  للbeta thalassemia .ومع نقل اعداد كبيرة من الافارقة  للأمريكتين مع الاستعمار اتنقلت كمان الجينات دي لهناك .

الأعراض و  المضاعفات

اولا في مرضى كتير معندهمش أي اعراض أو أعراض بسيطة ، ولكن في حالات بتظهر عليها أعراض حادة

العرض الاساسي في الاتنين هو الانيما و الضعف و الشحوب الارهاق اللي ممكن يكون حاد  . كمان بيظهو في الاتنين صفرا Jaundice بسبب سرعة تكسير خلايا الدم اللي بتكون دورة حياتها اقصر

غير كدا في كمان اعراض تانية  خاصة بكل نوع

  Sickel cell disease

1- الخلايا المنجلية ممكن تتراكم و تلزق في بعض في الأوعية الدموية الصغيرة و دا ممكن يسبب ألم حاد في الأطراف أو المفاصل  او المعدة

٢- الخليا المنجلية ممكن تسدد شرايين المخ وتتسبب في سكتة دماغية أو Stroke

٣ الخلايا المنجلية ممكن تسد سريان الدم لعضو فتسبب فشل في وظيفته زي العيون أو الطحال

٤- لو الخلايا المنجلية سدت الدم الواصل للرئة بتحصل أعراض شبه الالتهاب الرئوي وممكن تكون قاتلة

و طبعا الأعراض دي  تزيد لو المريض استخدم دوا مش مناسب له زي ادوية الرشح او مدرات البول او الجرعات العالية من المسكنات زي الاسبرين أو Ibuprofen

beta thalassemia

١- ضعف في العظام ممكن يوصل لهشاشة بسبب محاولة الجسم تعويض نقص الهيموجلوبين فبيتم استنزاف نخاع العظم

٣- تأخر في النمو و البلوغ عند الاطفال

٣ تضخم الطحال

في الحالات الحادة بيكون العلاج  الوحيد هو نقل دم مناسب للمريض . بس في حل تاني ظهر من بعيد

Hydroxyurea

ارجعلي كدا بقا من الأول وركز معايا : كل اللخبطة اللي حصلت حصلت في الجين ال Hbb اللي بينتج بيتاجلوبين بس صح يعني الفا جلوبيت تمام ومين تاني تمام ؟؟ الجاما جلوبين بيتاع الجنين دا كمان محصلش فيه طفرة ، طب مش الجاما جلوبين دا الجسم في وقت كان بيفرزه . طب ينفع نرجع نحفز افرازه .

هنا يظهر معانا اول علاج بيقلل اعراض ال Sickel cell و حدتها و هو Hydroxyurea او Hydra اللي هو اصلا دوا كيموثيرابي بس لقيناه بيرجع ييزود نسبة ال Hbf في الدم عند المرضى حتى وهم بالغين ومعاها بتقلل الألام الحادة و الانيميا و بيقل الحاجة لنقل الدم و بيظهر تحسن . ولكن بسبب كونه اصلا دوا لعلاج السرطان فهو له أثار جانبية عنيفة و بيحتاج ملاحظة مستمرة .

الرجوع لوضع الجنين

لكن Hydroxyurea فتح لنا سكة جديدة و اتجاه جديد للتفكير ،وبقينا قدام سؤال مهم ، طب مادام ال gamma globin  له جين اصلا في الجسم حتى عند البالغين وممكن يتنشط أمال مين اللي بيعطله بعد ما الجنين يتولد ، وهنا العلماء يلاقوا بروتين اسمه BCL11A بيعمل تعطيل للجاما جلوبين و بينشط طريق ال بيتا جلوبين من أول الولادة  ومستمر معانا في البلوغ عشان يفضل البيتاجلوبين هو الاساس  . يبقى احنا لو ركزنا اننا نوقف  بروتين دا مرضى الSickelcell و ال beta thalassemia هيرجعوا لوضع الجنين و اعراضهم تخف كتير صح كدا ؟!  تمام .

اركنلي بقا كل اللي فات دا على جنب و هنروح في حوار تاني خالص

CRISPR والمقصات

سنة 2012 نزل اتنين علماء بورقة بحثية عملت قلبان في العالم . الكلام كان عن تكنولوجيا اسمعا CRISPR/Cas9 – مش هنتكلم في تفاصيلها المرة دي – قادرة انها تقص الجين بمنتهى الدقه من ال DNA وممكن كمان تلزق جين جديد في نفس المكان .

الفكرة هنا انك مش بتضيف حاجة زي ال CAR-T اللي اتكلمنا عنها قبل كدا ، لا دا انت بتعدل الجين اللي موجود اصلا و بتشيله او بتغيره .

الكلام دا معناه ان كل الأمراض اللي سببها مشكلة او طفرة جينية غير مرغوبة ممكن نظريا يتم علاجها من المنبع : السكر من النوع الأول – الهيموفيليا ،Cystic fibrosis  او التليف الكيسي ، الكثير من أمراض المناعة الذاتية ،  احنا كمان نظريا نعدل الجينات المسؤولة عن الأمراض الوراثية زي السكر و الضغط و الكوليسترول . يعني زي ما قلت في الأول تغيير في النظام الصحي بيمس كل البشر ، بس طبعا كل دا نظريا.

 BCL11A و Casgevy

 الحقيقة انه أول تحرك عملي تطبيقي لتكنولوجيا ال CRISPR/Cas9 كان  الشغل المشترك بين شركة CRISPR اللي عندها ال Knowhow و شركة Vertex للأدوية لتطوير علاج للقضاء على الsickel cell disease و الbeta thalassemia وهو دا Casgevy اللي تمت الموافقة عليه .

العلاج هنا مبني على الطريقة الابسط وهي قص جين من اطرافه  ، و الGene المستهدف هو الجين المسؤول عن بروتين ال BCL11A  و اللي بيتم ازالته او زي مابيقولو Knock out بحيث يستمر انتاج ال جاما جلوبين و ال Hbf عشان يرجع يحل مكان البيتا جلوبين الناقص او المتحور .

طريقة العلاج ب Casgevy

العلاج بيتم Ex-vivo و دا عن طريق سحب خلايا من جذعية من نخاع العظم من المريض ، و ارساله لمراكز متخصصة بيتم فيها قص الجين المستهدف بالتكنولوجيا الجديدة . في الفترة دي  بيكون المريض في المستشفى و بياخد علاج كيماوي هدفه انه يقضى على الخلايا الجزعية المتبقية بعد كدا يتم إعادة حقن المريض بخلايه المعدلة جينيا و اللي بسبب كونها النسخة الوحيدة بتتكاثر بسرعة

السعودية تحمست جدا لCasgevy كونها عندها نسبة ضخمة من المرضى و طبعا شركة Vertex و الشركة قامت بالتعاون مع المملكة لتجهيز المستشفيات و المعامل الطبية لتطبيق العلاج وتم اعتماد مستشفى الشؤون الصحية التابع للحرش الوطني بالرياض كأول جهة معتمدة لتقديم الخدمة .

وزي ما شوفنا ازاي الطفرة الجينية نجحت من غير اي تكنولوجيا انه تنقذ الانسان عبر الاجيال من عدوى قاتلة لالاف السنوات ودلوقتي بقى دور الانسان انه يستخدم التكنولوجيا عشان يساعد نفسه في علاج و الوقاية من أمراض مكانش له اي يد في الاصابة بيها