Duloxentine مش مجرد دوا اكتئاب تاني

في ثمانينات القرن العشرين طورت شركة Lilly الامريكية اول مضاد للاكتئاب من نوع SSRI تحت اسم Fluoxetine و بالاسم التحاري Prozac . الدوا كان نقلة نوعية للشركة في ارباحها وللأطباء و المرضى اللي استفادوا منه بصورة ممتازة . قلة اثاره الجانبية و نتايجه الهايلة خلته مفضل على الادوية اللي كانت متاحة وقتها سواء ΜΑΟ inhibitors او Tricylic antidepressants . و في وقت قليل بدأت شركات كتير تعمل مركبات مشابهة منافسة اهمها Sertraline او Lustral من شركة فايزر و اللي سحب الصدارة من Prozac في امريكا و بعدها Citalopram او سيبرام اللي سحب البساط في اوروبا و باقي العالم . وبالوقت اتملا السوق بمنتجات مشابهة كتير وكل يوم إضافة جديدة  .

هنا Lilly كانت برضه كانت بتسابق  و بتطور  واحد من الجيل الأحدث من مضادات الاكتئاب او SNRI عشان تنزل منتج باسم Duloxetine او Cymbalta في 2004 . الدوا الجديد مش هيكون دوا تاني للاكتئاب بيركب الموجة لا دا هيعمل طفرة  و مبيعات عملاقة و يكون الدوا الBeststeller ل Lilly لفترة محترمة وكمان يقتحم مجالات و استخدامات اكتر بكتير من الاكتئاب . طب ايه بقى المميز في الSNRIs بشكل عام  و في Duloxetine بشكل خاص دا اللي هنحاول نجاوب عليه النهارده

SERT

مبدأيا كدا خلونا نرجع و نشوف هم الSSRI زي بروزاك بيشتغلوا ازاي : الهدف هو السيروتونين . احد ملامح الاكتئاب الرئيسية هو نقص كمية هرمون السيروتونين في الجهاز العصبي  المركزي وخاصة في المخ . و الهدف من الادوية دي اننا نزود كمية السيروتونين . السيروتونين بيمر من نهاية كل خلية عصبية للخلية العصبية اللي بعدها عشان يحفزها عصبيا من خلال الفجوة اللي بين الخلايا  Synapse . و الجسم فيه ميكانيزم انه يتخلص من الهرمون الزيادة بعد ما السيروتونين يحفز خلية جديدة  عشان ما يحصلش تحفيز زايد . الكلام دا بيحصل من خلال بروتين اسمه SERT او Serotonin Transporter موجود في الخلية الPresynaptic  . البروتين بيمسك في السيروتونين الزيادة الموجود في الفجوة  بيعمله Reuptake وبيدي اشارة انه الاشارة عشان الخلية الPresynaptic توقف افراز سيروتونين في الفجوة . ادوية ال SSRI او السيروتونين Reuptake inhibitors دورها انها ترتبط و تعطل بروتين SERT وبالتالي هيفضل دايما فيه سيروتونين اكتر متاح ولفترة اطول .

مستقبلات السيروتونين

هنا ضروري نقول ان السيروتونين كناقل عصبي Neurotransmitter شغال في اكتر من مكان في الجهاز العصبي و ليه كتير جدا . مستقبلات السيروتونين او 5HT receptors نفسها مختلفة وليها 7 انواع مختلفة من 5HT-1 لحد 5HT-7 و اللي مهم في المزاج و الاكتئاب هو بالاساس النوع السابع 5HT-7 لكن بسبب ادوار الانواع الستة الباقيين بنلاحظ اثار زي زيادة الشهية مثلا او فقدان الرغبة الجنسية وغيرها . السروتونين كمان له دور مهم في نقل اشارات الالم و في عملية التبول والنقطتين دول  هنركز عليهم كمان شوية

NET /NAT

غير السيروتونين في ناقل عصبي ممكن يكون اهمية في الجهاز العصبي وهو Norepinephrine NE او اللي كنا بنسميه Adrenalin. الهرمون المرتبط بالطاقة و الاندفاع و التركيز . وكمان المرتبط بضغط الدم و نقل اشارات الالم وغيرها كتير من الادوار  . مستقبلاته ليها نوعين α وβ و مبني عليهم كمية ضخمة من الادوية مش مجالها النهارده بس اتكلمنا عنهم اكتر من مرة  . نقص ال NE برضه مرتبط بضعف التركيز و الاكتئاب و بالتالي زيادته ممكن يقلل الأعراض . وزي ما زيادة الSerotonin بيتف تنظيمه بالSerotonin Transporter SERT فزيادة الNE بيتم تنظيمها بنفس الطريقة ب Norepinephrine Transporter ΝET . شركة Lilly نفسها طورت NET inhibitor باسم Atomoxetine (ايوا هو اللي ناقص دلوقتي) باسم Strattera و نزلته بس مش للاكتئاب . لا لنقص التركيز ايوا ADHD وكنا اتكلمنا عنه لما اتكلمنا عن ال non stimulants.

SNRI

ولكن في SNRI بناخد الحلو من هنا على الحلو من هنا . مادة واحدة بتعطل NET و SERT يعني Serotonin و Norepinephrine reuptake inhibitor . ودا معناه مبدأيا كدا مفعول مضاعف في حالات الاكتئاب : في حالة فشل الSSRI او لو المريض كان بيعاني في نقص الدافع واحساس بالتبلد و نقص التركيز  فهنا زيادة NE هتصلح الجزئيات دي بجانب تحسن المزاج . الفرق بين الانواع المختلفة من الSNRI هتكون في نسبة الفعالية على الSERT و الNET فمثلا أول SNRI اللي هو Venlafaxine او Efexor فعاليته على ال SERT  اكتر ب٣٠ ضعف. في حين ان Duloxetine بيشتغل بشكل متوازي بين الاتنين ودا هيتفح ابواب لاستخدامات جديدة

Ascending vs Discending Pain Pathways

خلونا نسيب ال Duloxetine شوية ونروح نفهم جزئية مهمة عن طريقة الجسم في نقل الشعور بالألم : احنا عندنا طريقين

١- Ascending Pathway : النسيج يتعرض للتلف او لاصابة او اي مسبب للالتهاب و هنا النسيج هينقل اشارة كهربية للخلية العصبية الطرفية اللي بتغذيه و الخلية دي هتنقله للحبل الشوكي و الحبل الشوكي هينقله للمخ وفي المخ هيتم ترجمة الاشارة لالم

٢- Descending Pathway : دلوقتي بعد ما الالم حسينا بيه يبدا المخ يبعت اشارات للخلية الطرفية  ان خلاص وقف اشارة الالم .الاشارة المضادة أو الInhibitory دي بتتم عن طريق اعصاب مخصوصة بتمشي من المخ للحبل الشوكي للعصب الطرفي.

هنا المهم اننا نعرف ان مش نفس الاعصاب بتقوم بالوظيفتين . ولا نفس النواقل العصبية بتشارك في الطريقين بنفس الكيفية . يعني مثلا السيروتونين له دور كبير في الDescending pathway  في الحبل  الشوكي ولكنه دوره في ال Ascending pathway مقتصر داخل المخ .  الnorepinephrine بقى دوره بيكون تقريبا مقتصر على الDescending pathway عن طريق تأثيره على الα2 Receptors .

الالم المزمن و توازن طرق الالم

التوازن بين الAscending و الDiscending Pathways مهم و لكنه بيختل في حالات كتير زي مثلا

١- Diabetic Neuropathy : السكر بيسبب التهاب في الاطراف العصبية وبالتالي بتبدأ ترسل اشارات للمخ بشكل متواصل بدون مسبب للالم او Stimuls . هنا الAscending Pathway بيفضل شغال بشكل شبه متواصل

٢- Osteoarthritis/ Chronic backpain : هنا برضه الاشارات من النسيج الملتهب سواء عضلات او عظام بتكون قوية ومتواصلة و بالتالي الاتجاه ال Ascending  بيشتغل بصورة اكبر  بكتير

٣-Fibromylagia : هنا سبب الاشارة في حد ذاته لسه مجهول بس الThreshold و الستعداد للتحفيز عند الخلايا العصبية بيكون أعلى بكتير و بالتالي الالم في مناطق معينة بيستمر بدون وجود سبب عضوي له .

Duloxetine المسكن

وفي الحالات دي بيظهر لنا الSNRI زي الDuloxetine كبديل علاجي مسكن للالم بشكل فعال . Duloxetine مش. هيخفف الشعور بالالم اللحظي زي مثلا الصداع او وجع الاسنان . لكن في حالات الالم الحاد او المزمن زي الحالات اللي قلناها هيكون له دور كبير في تقوية الDescending Inhibitory Pathway و بالتالي تقليل الإحساس بالألم . التأثير بيبدأ بعد تقريبا اسبوعين ل ثلاثة من بداية الاستخدام .

حسب ارشادات منظمة الصحة العالمية لعلاج الالم  فالDuloxetine بيستخدم مع ال NSAIDs أو كبديل عنه في حالة عدم ملائمة المسكنات التقليدية . بحسب اكتر التجارب ففاعلية Duloxetine في تسكين الالم على الاقل مساوية للPregabalin و ال NSAIDs و الحالات اللي استخدمت NSAID +Duloxetine كانت نتايجهم احسن بفرق كبير من NSAIDs لوحدها . في حالات الFibromylagia فDuloxetine  هو الخيار الاول للعلاج المزمن  .

Onuf Nucleus

بعد ما اتكلمنا عن الاستخدام التاني لDuloxetine كمسكن تعالوا نروح لمنطقة تانية في الحبل الشوكي ليها دور مختلف تماما  . بين الفقرات العجزية  ٢-٤ اللي في اخر الظهر في مجموعة من الاعصاب متجمعين عاملين نواه عصبية . النواة دي اللي بنسميها Onuf Nucleus  بيخرج منها الاعصاب المتحكمة في المثانة و في عضلات الحوض و الاخراج .

يهمنا هنا عصب اسمه Pudendal Nerve أو العصب الفرجي العصب دا بيغذي العضلة المتحكمة في خروج البول من المثانة . العضلة دي عضلة ارادية يعني الشخص بنفسه يقدر يتحكم فيها .

Stress Incontinence

مع زيادة العمر و خاصة عند السيدات بيحصل ضعف في العضلة دي و يبدأ يحصل تسرب في البول بشكل لا ارادي عند حركات زي العطس ، الكحة ، الضحك ، شيل حاجات ثقيلة . الحالة دي من السلس البولي اسمها Stress Incontinence اوي سلس البول الاجهادي.

طب نرجع للعصب العصب دا بيحتاج ايه عشان ينشط : بيحتاج ناقل عصبي اسمه Serotonin . نروح للعضلة العاصرة نفسها نلاقيها بيتم زيادة انقباضها عن طريق مستقبلات α1 يعني محتاج ايه . بالضبط Norepinephrine. وهنا يظهر Duloxetine ثاني عشان يحفز الحصب و يزود انقباض العضلة و النتيجة قدرة اكبر على التحكم في البول . مهم نلاحظ ان النتيجة بتبدا بعد اسبوعين برضه من بداية الاستخدام

الآثار الجانبية

في دراسة اجريت على اهم ١٠ مضادات اكتئاب كانت النتيجة ان ديلوكسيتين هو مع Venlafaxine اكثرهم فاعلية و لكن في نفس الوقت كان بعد Agomelatin أسوأ الادوية من الأثار الجانبية ودا مش مستغرب نتيجة انه بيجمع الاثار الجانبية لزيادة السيروتونين و زيادة ال Norepinephrine في وقت واحد .

الاثار الجانبية الأكثر شيوعا هي

١- الغثيان و الامساك و جفاف الفم وفقدان الشهية : نتيجة زيادة ال الΝE وتأثيره السلبي  على الجهاز الهضمي . الاثار هنا واضحة في اكتر من ١٠٪؜  المرضى ، مننساش ان Sibutramine مفعوله قريب من  Duloxetine . بالوقت ممكن التأثيرات دي تقل و ممكن تقلب لزيادة في الوزن بسبب الSerotonin

2- الصداع و الدوخة و الأرق : برضه نتيجة NE بس المرة دي عالجهاز العصبي نفسه

3-فقدان الرغبة الجنسية و الضعف الجنسي  و زيادة في الافكار الانتحارية . المرة دي بسبب السيروتونين

4- مشاكل وصعوبة في الاخراج : نتيجة النشاط الزايد على Onuf nucleus ومعاه ممكن يحصل احتباس سوايل

5- زيادة في الضغط و زيادة أو عدم انتظام ضربات القلب

6- رغم انها نادرة بس ممكن يسبب مشاكل للكبد

٧- زيه زي الSSRI ممكن في احوال نادرة يسبب Serotonin syndrone و يزيد الهرمون بشكل غير طبيعي و يحصل تعرق و زيادة مفاجئة في الضغط و رعشة و تصلب عضلات و ممكن يتحول لنوبات صرع وممكن يكون خطير على الحياة

ورغم انها مش اثار جانبية اثناء الاستخدام بس من عيوب الكتير من مضادات الأكتئاب بما فيها Duloxetine هو حصول اعراض انسحاب لو توقف مرة واحدة : الاعراض دي تشمل قلق وتوتر شديد و تغير سريع في المزاج و اعراض شبه الانفلونزا .

تحذيرات مهمة

١- المرضى اللي بياخدوا ادوية للمياة الزرقاء لازم ياخدوا بالهم انه ممكن يزود ضغط العين

٢- مرضى الضغط لازم ينتبهوا لخطر زيادة الضغط بشكل خطير

٣-مرضى الصرع و الفصام ممكن يخلي الحالة تسوء

٤- في حالات امراض الكلى و الكبد الخطورة من السمية و احتباس السوايل بتكون اعلى في متير من الحالات دي بيكون الDuloxetine contraindicated ولكن طبعا الطبيب له الكلمة الاخيرة

خاتمة

بعد ٢٠ سنة من طرحه في السوق ورغم المنافسة الشرسة و الاثار الجانبية العنيفة الا ان Duloxetine مش بس اوجد لنفسه مكانه و حافظ  على مكانته ، لا دا كبر قاعدته كمان  و بقى له اهمية كبيرة في علاج الالم المزمن و السلس البولي