طفرة Skyrizi و Stelara و Cosentyx و مسار Th-17

في سنة 2024 ظهر منافس جديد في قايمة أعلى ١٠ ادوية تحقيقا للمبيعات و هو  Skyrizi سكايريزي (Risankizumab) من شركة Abbvie . الدوا الجديد اللي اخد اعتماد ال FDA سنة ٢٠١٩ اصبح ثاني عضو من عائلة الأدوية المضادة لInterleukin -23 يتواجد في القايمة بعد ستيلارا Stelara (Ustekinumab) من شركة جونسون . الأدوية دي و منافسيهم من نفس العائلة حاليا بيغيروا  مشهد علاج الأمراض المناعية زي الصدفية (Psoriasis)، التهاب المفاصل الصدفي (PsA)، والتهاب الأمعاء (IBD). وده بتساعد على تحسين الأعراض بشكل ملحوظ مقارنة بالعلاجات التقليدية.

الادوية دي بتتشابه انها بتستهدف مسار محدد في الاستجابة المناعية وهو مسار Th-17 . طب ايه بقى حكاية المسار دا .

 التمايز  (T-Cells) Differentiation

الخلايا  (T-Cells) هي العمود الفقري للجهاز المناعي، وزي ما اتكلمنا قبل كدا فهي بتتفعل وتنشط لما تقابل Antigen Presenting Cell. و انها ساعتها بتطلع Interleukine استعدادا لمواجهة الخطر .

من الخطوات الأساسية بعد التفعيل هو الDifferentiation أو التمايز يعني بعض الخلايا ال Tcell الNaive هتتحول لنوع معين حسب نوع الAntigen و الCytokines اللي هتستقبلها من خلايا المناعة الثانية . وساعتها هيكون ليها دور في نوع محدد من العمليات المناعية وهيكون اسمها T helper cell

الانواع الأساسية ( مش الوحيدة)  لل Helper cell هيTh1 و Th2 و Th17

 لو تفتكروا  واحنا بنتكلم قبل كدا عن Dupixent  اتكلمنا عن ال Th2 و دورها في مواجهة الطفيليات و انتاج الاجسام المضادة و الحساسية.

النهاردة كلامنا عن النوع الثالث Th17 . و اللي بيكون ليها دور كبير في الدفاع عن الجسم ضد العدوى بالفطريات و ضد بعض أنواع البكتيريا و اللي برده بتلعب دور رئيسي في الأمراض المناعية زي الصدفية و التهابات القولون وحتى مرض السكر من النوع الأول و غيرها من الأمراض المناعية.

تنشيط Th-17

عملية تمايز خلايا ال Th-17 بتحتاج سيتوكينات اهمها Interleukin IL-6  و معاه  مادة اسمها Transforming growth factor  او TGF-β ودول بتفرزهم خليا الMacrophage او الDendritic cells اللي قابلت الخطر (الفطريات او البكتيريا )

عملية التمايز Differentiating بتحتاج بروتين يعمل Remodelling لل DNA بتاع الT -cell . البروتين دا اسمه RORγt و في تجارب اثبتت ان الفيران اللي معندهمش البروتين دا ، و بالتالي مش بيكونوا Th-17 معندهمش مناعة ضد الفطريات

– بعد كده بييجي دور IL-23 : ال Interleukine IL-23 دا انترلوكين تاني برده بتفرزه الخلايا اللي اتعرضت للخطر بس دا دورة مختلف أولا هيساعد في انتشار و انقسام خلايا Th17 بس الأهم انه هيحفزها هي نفسها عشان تقوم بدورها المناعي و تبدأ تساهم في العملية المناعية بانتها تبدأ تفرز الInterleukin الخاص بيها و اللي اسمه على اسم الخلية يعني IL-17  وكمان هيخليها تفرز Interleukin تانية هي Il-21 و  IL-22. ومن هنا يبدأ الAction

 IL-17  وتأثيراته

 تأثيرات IL-17 كتير و متشعبة ومختلفة حسب مكانهم في الجسم فمثلا :

 

 ١- مقاومة البكتيريا و الفطريات

الدور الأهم ل IL-17 هو انه يستقطب لمكان الالتهاب او العدوى خلايا ال Neutrophils . الNeutrophils هي اكتر خلايا مناعية منتشرة في الجسم و موجودة على طول . بتتميز بانها فيها حبيبات متخزن فيها  ببتيدات مضادة للميكروبات Antimicrobial Peptides AMPs . الPeptides دي ليها بتكسر الProteins بتاعة الفطريات زي الكانديدا أو البكتيريا زي Salmonella  . النقطة اللي مينفعش ننساها انها زي ما بتكسر بروتينات الميكروبات فهي كمان ممكن تكسر بروتينات الجسم و تسبب التهاب.

كمان IL-17 بيحفز باقي خلايا المناعة عشان تفرز مواد محفزة لالتهاب زي TNF Tumor necrosis factor اللي بيسبب موت للخلايا المصابة و Prostaglandins وبالذات PGE2  . وعشان كدا بتعتبره بالاساس Pro- inflammatory

٢- الصدفية

في بعض الاحيان الخلايا Dendritic cell اللي هي Antigen Presenting cell بتتعرف على خلايا الKeratinocytes الغير مكتملة على انها خطر . احيانا دا بيكون مهم لان زيادة الخلايا دي بيظهر في حالات الجروح القطعية مثلا . و بالتالي بتبدا رحلة المناعة مع الTh17 . هنا IL-17 دوره هيكون انه يحفز خلايا الجلد Keratinocytes على الانقسام و  تكاثر خلايا الجلد و بالتالي بتتراكم طبقات كثيرة فوق بعض وتقفل الجرح و في نفس الوقت يتم استدعاء ال Neutrophils .  ولكن لو الكلام دا بشكل زايد النتيجة هتكون انقسام زايد وتراكم للخلايا الميتة و التهاب تحتها أو اللي بنسميه مرض الصدفيه .

 ٣- التهاب المفاصل الصدفي (PsA) Psoriatic Arthritis

في ٣٠٪؜ من مرضى الصدفية بيظهر كمان التهاب في المفاصل مرتبط بزيادة IL-17 . التهاب المفاصل دا هنا مختلف عن الانواع الأخرى من التهابات المفاصل زي الروماتويد مثلا لانه مرتبط بالاساس بIL-17  . هنا غير التأثير الالتهابي للIL-17 فهو ليه تأثير تاني معزز للRANKL ( افتكر Prolia ) و بالتالي بيزود شغل الOsteoclasts و بيسبب شئ يشبه هشاشة العظام بالاضافة الى التهاب المفاصل ودا بيخلي العظام و المفاصل رخوة واحيانا بيشبهوا عضم الصوابع مثلا بالسجق

٤- التهابات القولون ( ulcerative colitis / Crohn Disease)

هنا IL-17 برضه مهم جدا للمناعة ضد البكتيريا و الفطريات ولكن زيادته هو و IL-22 مرتبطين جدا بزيادة بروتينات الالتهاب زي TNF . و هنا مننساش ان خلية الTh-17 هي المصدر الرئيسي للα4β7 integrin اللي اتكلمنا عليه مع Entyvio

كوسنتيكس Cosentyx

في سنة 2015 نزلت شركة Novartis منتج  بيمنع IL-17A من الارتباط بمستقبلاته،باسم Cosentyx وبيحتوي على مادة Secukinumab .

Cosentyx بيستخدم لعلاج الصدفية و التهاب المفاصل الصدفي وبيتميز بتأثيره القوي و السريع . الحقن بتستخدم في حالة عدم كفاية الكريمات الموضعية للصدفية . مضادات IL-17 اخدت نصيب من حقن ال TNF- inhibitors (زي Humira و Remicade ) ودا لان تأثيرهم اقوى و اثارهم الجانبية أقل

بعد Cosentyx نزل اكثر IL-17 inhibitor من أكتر من شركة زي Taltz من Eli-lilly

 الآثار الجانبية:

– عدوى فطرية سطحية أو  اعراض شبيهة بالبرد او عدوى في الجهاز التنفسي
– تفاقم IBD أو ظهور اعراض جديدة على مرضى الصدفية
– حساسية في موقع الحقن.

الملاحظ هنا انه بدل ما مضادات IL-17 تعالج التهاب القولون فهي في الدراسات اتضح انها ممكن تزود اعراضه . تجارب الشركات في المجال دا توقفت تماما بسبب سوء النتايج . السبب المرجح هو ان  IL-17 بيحمي الأغشية المخاطية في الأمعاء وبيزود المناعة ضد الميكروبات و بالتالي تعطيل نشاطه تماما ممكن يكون أكثر ضررا .

Cosentyx حاليا ثاني اعلى ادوية Novartis تحقيقا للمبيعات بعد Entresto و قدامه مستقبل قوى

 ستيلارا Stelara

قبل Cosentyx كانت شركة Johnson نزلت بمنتج ثوري باسم Stelara بيحتوي على مادة Ustekinumab .

الفكرة انه ساعتها كانت تركيب الInterleukines بيستكشف . و اتضح انه فيه بروتين اسمه P 40 مشترك في تركيب اتنين Interleukins و تحديدا IL-12 و Il-23 . و بالتالي فالتركيز على البروتين دا هيعطل مفعول الاتنين

 الIL-23 دا لو فاكرين كان هو اللي بيفعل ال Th17  و بالتالي تعطيله هيوقف العملية بطريقة مشابهة لتعطيل ال IL-17 . اما ΙL-12 فله دور في الروماتويد وكان متوقع يساعد في الحاله دي

حقن Stelara تم اعتمادها للصدفية و التهاب المفاصل الصدفي ونتايجها كانت ممتازة

المميز هنا انه نتايجه في علاج التهابات القولون برضه كانت كويسه جدا بعكس ال IL-17 inhibitors . السبب المرجح هو ان هنا ايقاف IL-17 مش كامل . غير ان هنا فيه ايقاف كمان لIL-22 كمان اللي له دور التهابي مهم في التهابات القولون .

ستيلارا من وقت نزوله وهو نجح نجاح مذهل و اصبح لفترة طويلة أهم منتج لشركة Johnson & Johnson كلها بمبيعات خرافية

يمكن النقطة السلبية الوحيدة كانت فشل التجارب على الروماتويد ، ودا وضح ان تأثير الدوا كله راجع لتأثيره على الIL-23 بدون اي دور مهم لتأثيره على IL -12  ودا معناه انه لو تم التركيز على دوا مضاد للIL-23 بس ممكن نتايجه تكون افضل.

سكايريزي و الفرق عن ستيلارا

في سنة ٢٠١٩ طرحت شركة ابفى Abbvie حقن سكايريزي Skyrizi بالمادة الفعالة Risankizumab  اللي مصممة عشان  تستهدف  بروتين تاني اسمه P19 موجود فقط في IL-23، وده بيخليه أكتر دقة من Stelara .
و النتايج اظهرت ان الفرق كبير. نسب النجاح في علاج الصدفية و التهاب المفاصل و التهابات القولون بانواعه حتى في الحالات الصعبة كانت اعلى بشكل واضح من Stelara .

لكن للأمانة في الصدفية و التهابات المفاصل PsA  نتايج الIL-17 Inhibitors زي Cosentyx تعتبر اسرع و اقوى في الحالات الحادة . و لكن على المدى الطويل ف Skyrizi بيدي نتايج مشابهة

Skyrizi حاليا هو أكثر أدوية Abbvie تحقيقا للايرادات ومتوقع انه ياخد Market share اكبر من Stelara في الفترة اللي جاية

شركة Johnson مش وقفة تتفرج و نزلت سنة 2023 تريمفيا (Guselkumab) اللي بيستهدف IL-23 بشكل اقوى و بتدعمه نتايج افضل وتم اعتماده  للصدفية وPsA، ومؤخرًا لالتهاب القولون.
Tremfya يعتبر لسه دوا جديد ولكنه واعد جدا ومنتظر يحقق ارقام عالية

مقارنة بين مضادات IL-17 وIL-23

مثبطات IL-17 (كوسنتيكس):

– المزايا: سرعة الاستجابة، فعالية عالية في الصدفية وPsA.
– العيوب: مخاطر مع IBD، عدوى فطرية.

مثبطات IL-23 (ستيلارا ، سكايريزي، تريمفيا):

– المزايا: تأثير طويل الأمد، فعالية في IBD، آثار جانبية أقل.
– العيوب: أقل فعالية في PsA مقارنة بمثبطات IL-17. السعر أغلى

. الخلاصة

الاجسام المضادة الجديدة  زي سكايريزي، ستيلارا، كوسنتيكس، وتريمفيا غيروا علاج الأمراض المناعية باستهداف مسار Th17. سكايريزي بيتصدر اقتصاديًا ، بينما ستيلارا بيواجه تحديات وخاصة مع بداية ظهور البدائل الحيوية له بعد انتهاء فترة الPatency . كوسنتيكس بيحافظ على مكانته في الصدفية وPsA، وتريمفيا بينمو بشكل سريع .

 

References

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/psoriasis-biosimilars-and-pricing-changes-herald-treatment-paradigm-disruptions/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9899013/

https://www.healio.com/news/gastroenterology/20240520/sequence-skyrizi-outperforms-for-crohns-remission-stelara-still-remains-on-the-table

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11452214/

https://news.abbvie.com/2023-10-15-AbbVies-SKYRIZI-R-risankizumab-Versus-STELARA-R-ustekinumab-Head-to-Head-Study-in-Crohns-Disease-Meets-All-Primary-and-Secondary-Endpoints

https://practicaldermatology.com/topics/psoriasis/currents-pso-many-options/23211/

https://www.nature.com/articles/ni1488