يعني ايه مضاد CD20 ؟ مابثيرا و اوكريفوس

من أول اعتماد FDA  لدواء مابثيرا  Mabthera سنة ١٩٩٨ و مضادات CD20   بقوا من أهم الإنجازات في علاج الأورام والأمراض المناعية.  على سبيل المثال،  Mabthera غيّر قواعد اللعبة في علاج الليمفوما لأنه بيقلل حجم الأورام وبيزود نسبة البقاء على قيد الحياة. في الأمراض المناعية، كمان بيخفف الالتهاب عن طريق تقليل عدد خلايا B اللي بتفرز أجسام مضادة ضارة. وحاليا Ocrevus و Kesimpta غيروا علاج التصلب المتعدد و قدموا خيار علاجي قادر على وقف تطور المرض.

من الناحية التجارية، الأدوية دي حققت نجاح كبير. Rituximab (المعروف باسم MabThera ) كان واحد من أكتر الأدوية مبيعًا عالميًا لفترة طويلة ، وحقق أرباح بمليارات الدولارات لشركة Roche و من بعده لازال Ocrevus هو الأكثر تحقيقا للمبيعات ل Roche . النجاح ده مش بس بسبب فعالية الدوا، لكن كمان لأن Roche قدرت تتوسع في  استخدام الanti – CD20  من الأورام و لعلاج أمراض تانية زي RA وMS وغيرها من الأمراض المناعية ، وده فتح أسواق جديدة و جذب شركات تانية للمنافسة زي شركة Novartis اللي اخدت الموافقة على Kesimpta في 2020  .

تعالوا النهارده نفهم ايه هو  CD 20 وايه علاقته بالسرطان و الروماتويد والتصلب المتعدد

 Cluster of Differentiation

في علم المناعة Cluster of Differentiation أو  (CD) هو نظام  بيستخدم لتحديد البروتينات الموجودة على سطح الخلايا، خصوصًا خلايا الدم زي الخلايا المناعية. كل بروتين من بروتينات السطح بنسميه CD  و بياخد  رقم (زي CD20، CD4، CD8)، وكل واحد بيدل على نوع معين من الخلايا أو وظيفتها. يعني مثلاً، CD20 موجود بشكل رئيسي على  خلايا B cells   . في حين ان مثلا CD4 موجود على خلايا الT helper cells و هكذا . رقم CD مالوش علاقة بنوع البروتين دا ولا بدوره في الخلية . المهم انه موجود ويمكن تمييزه . يعني مثلا ال Intergrins اللي اتكلمنا عليها في Entyvio تعتبر برده CD وتحديدا CD49d و ال Programmed Death receptors او PD  اللي اتكلمنا عليهم مع  Keytruda برده CD وتحديد CD279 .

القصد ان اي بروتين موجود على سطح خلية مناعية يعتبر CD ايا كان شكله ودوره . ممكن بعد كدا نفهم دوره ايه و نديله اسم تاني بس هيفضل برده CD

في التشخيص، أرقام CD دي زي بصمة الخلية. بيستخدموها في تحاليل زي Flow Cytometry عشان يحددوا نوع الخلايا الموجودة في عينة دم أو نسيج. ده بيساعد في تشخيص أمراض زي اللوكيميا أو الليمفوما أو حتى متابعة علاج مرض الAIDS ، لأن مثلا في الأورام كل نوع سرطان بيكون ليه نمط معين من الخلايا المناعية و بالتالي CD وفي الايدز النسبة بين الخلايا اللي عندها CD4 اللي هي Helper T cells و الخلايا اللي عندها CD8 اللي هي Cytotoxic T cells بيعرفنا اذا كان العلاج بيجيب تأثير .

في حالة Anti CD-20 فاحنا قصاد Antibody يقدر يمسك في ال CD20 بالذات و يسبب موت الخلية المناعية اللي هو على سطحها . و الخلايا اللي على سطحها CD20 هي فقط خلايا ال B cells . و بالتالي نقدر نقول ان ال Anti CD20 هي في الواقع Anti B-cells .وهنا خلونا نعرف أكتر عن ال B-cells

B-Cells

خلايا B هي نوع من خلايا الدم البيضا (Lymphocytes) . هي و ال T-cells هم الاتنين المسئولين عن المناعة التكيفية   أو Adaptive immunity. خلايا B بتتكون في نخاع العظم، وبعدين بتتحول في الطحال و الغدد الليمفاوية من خلايا غير ناضجة لخلايا ناضجة . جزء من الB cells بيفضل معسكر في العقد الليمفاوية و الجزء التاني بيمشي في الدم

. وظيفتها B-cells الأساسية هي إنتاج الأجسام المضادة (Immunoglobulins) اللي بتهاجم البكتيريا والفيروسات بدقة .

و دا لأن الB cells علو سطحها بروتينات مستقبله اسمها BCR او B cell receptor بتقدر تتعرف على البروتينات الغريبة و تخلي الB -cell تعمل ضدها جسم مضاد عمولة وهو ما نسميه ال Antibody أو Immunoglobulin. بالمناسبة الReceptor دا برضه له رقم CD و بالتحديد CD79. الImmunoglobulin بيتكيزوا بالدقة و التحديد و يعتبروا جزء مهم من الاستجابة المناعية .

خلايا B كمان بتشتغل كـ “ذاكرة مناعية”، يعني بعد انتهاء الخطر جزء من الخلايا بيفضل عايش و بتفتكر الميكروبات اللي قابلتها قبل كده، وده بيساعد الجسم يرد بسرعة لو اتعرض لنفس الميكروب تاني و دا مثلا بيفيدنا في التطعيمات .

لكن لو خلايا B اتجننت أو اشتغلت غلط، ممكن تفرز أجسام مضادة ضد أنسجة الجسم نفسه، وده بيحصل في أمراض مناعية زي الروماتويد و التصلب المتعدد . على الجانب الآخر لو خلايا B تكاثرت بشكل خارج عن السيطرة ممكن تكون أورام سرطانية في الغدد الليمفاوية و برغم اختلاف انواع الأورام الليمفاوية الا انها بتندرج  بشكل عام تحت نوع non Hodgkin lymphoma .

آليه عمل مضادات CD20

أدوية الanti-CD20 بتستهدف بروتين اسمه CD20 موجود علي سطح الB-cell عشان تتسبب في موت الB-cell و تقليل عددها و بالتالي القضاء على الورم أو تقليل الأعراض المناعية

الغريب ان احنا في الحقيقة مش عارفين بالتفصيل لحد اللحظة دي ايه دور ال CD20  في المناعة بالتحديد . اللي نعرفه انه ممكن استهدافه لقتل الخلية . واللي نعرفه برضه انه موجود على كل الخلايا ال B باستثناء خلايا البلازما Plasma cells و(دي B-cells نشيطة و شغالة)

. أما خلايا B الأولية سريعة الانقسام أو اللي لسه مش نشيطة Naive B-cell او خلايا الذاكرة B-cells   فكل دول عليهم CD20 وكلهم ممكن استهدافهم عن طريق CD20

أدوية الCD20 لما بتمسك في البروتين السطحي دا بتسبب موت الخلية بأكثر من طريقة :

١- بتستدعي خلايا مناعية تانية زي الـ NK cells و الMacrophages عشان تهاجم الخلية المستهدفة و دا بنسميها Antibody dependent Cellular cytotoxicity .

2.  بتستدعي بروتينات اسمها Complement Proteins  بتخرّم الخلية المستهدفة  وتقتلها.

3. بتغير إشارات داخل الخلية وتخليها تموت نفسها فيما يسمى بال Apoptosis.

مش عايزك تنسي ان الخلية المستهدفة دي نفسها خلية مناعية بس اتجننت .

طب خلينا دلوقني نعرف اكتر عن دواعي استعمال الanti- CD20

Non- Hodgkin lymphoma

ليمفوما من النوع دا (NHL) هي النوع الأكثر انتشارا من سرطان الغدد الليمفاوية، وفي معظم الحالات او بالتحديد ٨٥ ٪؜ بتكون خلايا B هي اللي بتتحول لخلايا سرطانية. الخلايا دي بتكبر وتتكاثر بشكل غير طبيعي، وبتعبر عن CD20 على سطحها. كمان، ممكن تفرز أجسام مضادة بشكل زايد أو غير طبيعي، وده بيسبب أعراض زي تضخم الغدد الليمفاوية أو الحمى.

العلاج بيحتاج يستهدف خلايا B السرطانية من غير ما يأثر على الخلايا السليمة. هنا بيجي دور الأجسام المضادة زي Mabthera أو Ritumximab اللي بترتبط بـ CD20 وبتدمر الخلايا السرطانية.

الـ Rituximab نجح بشكل كبير في تقليل حجم الأورام وزيادة فترة البقاء بدون عودة المرض، خصوصًا لما يتم دمجه مع بروتوكول الكيماوي المناسب حسب الحالة  . Mabthera بيستخدم هنا بجرعات عالية : في البداية أسبوعيا من ٤ ل ٨ أسابيع  و بعد كدا كل شهرين لثلاثة لمدة ممكن تصل لسنتين  .

استخدام Anti-CD 20 في الروماتويد

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض مناعي بيصيب المفاصل.  بعض الاجسام  المضادة زي Rheumatoid Factor (RF)و Anti-Citrullinated Protein Antibodies (ACPA) بتلعب دور كبير في بداية و تطور المرض . RF هو جسم مضاد ذاتي Autoantibody ، وACPA برده جسم مضاد بيهاجم  بروتينات معينة في المفاصل، و الاتنين بيسببوا التهاب مزمن وتدمير الغضاريف .

وجود RF وACPA في الدم أساسي في تشخيص RA، وبيبيّن شدة المرض. وبما إن خلايا B هي اللي بتفرز الأجسام المضادة دي، عشان كده استهداف خلايا B بأدوية زي  Rituximab بيقلل الالتهاب و بيحسن الأعراض ، وعادةً بيُستخدم لما الأدوية التقليدية زي Methotrexate ماتنجحش .

في  الروماتويد  الجرعة القياسية لـ Mabthera هي  1000 مجم  عن طريق الوريد مرتين بفاصل أسبوعين. الدورة ممكن تتكرر كل 6-12 شهر بناءً على استجابة المريض.

بجانب الروماتويد Mabthera تم اعتماده كمان في بعض الامراض المناعية النادرة زي granulomatosis with polyangiitis (GPA), microscopic polyangiitis (MPA),  pemphigus vulgaris

الآثار الجانبية:

– تفاعلات أثناء الحقن زي الحمى أو الرعشة أو الحساسية و دي بتظهر عند عدد كبير من المرضى  يوصل ل ٥٠٪؜ . التأثير بيقل مع توالي الجلسات
– زيادة مخاطر العدوى بشكل عام بسبب نقص خلايا B . التأثير دا ممكن يكون في حالات قليلة ممكن يكون خطير خاصة في حالة الاصابة ببعض الفيروسات النادرة زي PML – كنا اتكلمنا عن نفس المشكلة دي مع Tysabri و Entyvio

-خطر من عودة الإصابة بعدوى قديمة زي  فيروس الكبد الوبائي أو السل حتى لو كان تم علاجه بسبب نقص خلايا الذاكرة Memory cells
– التهابات في الكبد أو الرئة (نادرة).

التحذيرات

– لازم يتعمل فحص لفيروس الكبد B قبل العلاج، لأن  العلاج ممكن ينشط الفيروس.
– ممنوع للناس اللي عندهم عدوى نشطة.
– لازم يُستخدم بحذر مع المرضى اللي عندهم أمراض قلب أو رئة.

– فعالية التطعيمات اللي قبل العلاج بتقل و دا بيخلي في ضرورة لاعادة اعطائها بعد انتهاء العلاج بفترة مناسبة

 استخدام مضادات CD20  في التصلب  المتعدد (MS)

في MS، الجهاز المناعي بيهاجم الغشاء المحيط بالأعصاب (Myelin Sheath )، وده بيسبب تلف أو تقرحات في الجهاز العصبي المركزي CNS و بيسبب أعراض زي ضعف العضلات وصعوبة الحركة أو مشاكل في الرؤية وممكن يؤدي للعمى أو الشلل  . خلايا B بتلعب دور مهم في المرض لأنها بتفرز الأجسام المضادة اللي بتهاجم المايلين، وبكده بتزود الالتهاب في الجهاز العصبي.

كمان، خلايا B بتشتغل كخلايا “Antigen Presenting “، يعني بتساعد خلايا T  تهاجم المايلين. عشان كده، تقليل عدد خلايا B بيخفف أعراض MS و بيعطل تطوره .

بعد نجاح Mabthera في الروماتويد بدأت شركة Roche تطوير منتج بتكيز أكبر على الجهاز العصبي و في ٢٠١٧ تمت الموافقة على Ocrevus اللي بيحتوي على ثاني Anti-CD20 باسم Ocrelizumab . المادة الجديدة  أثبت فعالية كبيرة في تقليل نوبات MS وإبطاء تطور المرض، خصوصًا في النوع المتقدم (Progressive MS) اللي العلاجات التقليدية مكانتش بتفيد معاه.

Ocrevus بيستخدم بجرعة ٦٠٠ مج مرتين سنويا بالحقن الوريدي . الجرعة الواحدة بتتقسم على مرتين بينهم أسبوعين

. Ocrevus حقق افضل مبيعات لRoche من فترة طويلة و أصبح حاليا أكثر ادويتها مبيعا و ان كانت الشركة لم تنجح في تجاربها عليه للروماتويد نظرا لقوة الآثار الجانبية بالمقارنة بالجرعة ودا أجبر الشركة على عدم إكمال التجارب نظرا لان الRisk- Benefit ratio كانت مش في صالح الدوا.

في 2020 شركة نوفارتيس اخدت أول موافقة على أول anti-CD20 من تطويرها باسم Kesimpta و المادة الفعالة Ofatumumab . الموفقة كانت لعلاج التصلب المتعدد والميزة الأساسية كانت انه الحقن تحت الجلد و المريض يقدر يحقن نفسه بنفسه  . ولكن الشركة  ماشية في تجارب عشان توسع الاستخدام في الأورام الليمفاوية ( تحت اسم تجاري تاني وهو Arzerra للحقن الوريدي ) و بعض الأمراض المناعية التانية.

الخلاصة

مضادات CD20 غيرت كتير في طريقة علاج الأورام و الأمراض المناعية المستعصية . الادوية بتستهدف خلايا B المناعية عن طريق بروتينات CD20 اللي على سطح الخلية. الآثار الجانبية ممكن تكون خطيرة  . حاليا في ٣ مركبات معتمدة و المستقبل ممكن يكون شايل مركبات أكتر و استخدامات أكتر .

References

https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/rituximab-intravenous-route/description/drg-20068057

https://www.roche.com/products/product-details.htm?productId=ocrevus

https://www.nationalmssociety.org/Treating-MS/Medications/Ocrevus

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10561020/

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/103705s5311lbl.pdf

https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01048-z

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5632755/