فيلجراستيم (نيوبوجن ) وحكايته مع نقص الخلايا المتعادلة Neutropenia :

فيلجراستيم (نيوبوجن ) وحكايته مع نقص الخلايا المتعادلة (Neutropenia):

تخيل معايا  طفل أو مريض كبير مصاب بالسرطان و بياخد كيماوي، اثناء العلاج بيدخل المستشفى بسبب حرارة مرتفعة وعدوى بكتيرية، ولما تعمل تحليل تلاقي خلايا المناعة قليلة و عدد الNeutrophils قرب على الصفر . الحالات دي كانت لحد الثمانينات مرعبة، والمضاعفات قاتلة في كتير من الأحيان.

لكن سنة 1991، حصلت طفرة غيرت الوضع تمامًا: تم اعتماد دوا اسمه نيوبوجن Neupogen بيحتوي على مادة فيلجراستيم Filgrastim . نيوبوجن  هو أول G-CSF أو عامل محفز لنمو الكريات البيضا من نوع Neutrophils  يتصنع بشكل صناعي ومن وقت نزوله غير حياة ملايين من مرضى السرطان، والأمراض المناعية، وحتى بعض الحالات الوراثية .

نيوبوجن  بقى واحد من أنجح أدوية  Amgen، الشركة الأمريكية اللي طورته. قدر يرفع عدد الNeutrophils بسرعة، يقلل أيام الحجز بالمستشفى ، يقلل استخدام المضادات الحيوي وساهم في انقاذ اكثر من ٢٠ مليون مريض أورام من مضاعفات الكيماوي. تعالوا نفهم النهارده يعني ايه  G-csf و ليه هو مهم أوي كدا .

اكتشاف G-csf عامل تحفيز المستعمرات: بداية نيوبوجن

القصة  بدأت من أكتر من 60 سنة في احد المعامل الاسترالية بمصادفة غريبة . مجموعة من الباحثين في الاورام كانوا بيعملوا محاولة لفهم تكاثر الخلايا السرطانية . وفي أحدى التجارب كانوا بيحاولوا يخلوا الخلايا السرطانية تتكاثر خارج الجسم. التجربة كانت قائمة على تغذية الخلايا السرطانية بخلايا أولية من نخاع العظم Bone marrow hematopoetic cells . لكن التجربة فشلت  . وبرغم الفشل فالعلماء لاحظوا حاجة غريبة !!

الباحثين لاحظوا إن بدل ما الخلايا السرطانية تنمو ، خلايا الدم الأولية و بالتحديد بعض الخلايا المناعية هي اللي بدأت تزيد وتتكاثر . التكاثر ظهر على شكل شيه المستعمرات في اطباق الAgar وسط الخلايا السرطانية .  الخلاصة اللي وصلوا اليها هي ان الخلايا المناعية الأولية قدرت تزيد بسبب وجود مواد معينة بتفرزها الخلايا السرطانية . المواد دي اتسمت  “عوامل تحفيز المستعمرات” (Colony Stimulating Factors – CSFs)، لأنها كانت بتشجع الخلايا الجذعية تكون “مستعمرات” من الخلايا البيضا.

في السبعينات والتمنينات، حصل سباق بين المعامل لفهم المواد دي، وتنقيتها، وتحديد الجينات اللي بتنتجها. وعرفنا انهم  بروتينات  وتم ادراجهم تبع الCytokines . و اثناء الابحاث اتضح انه بيتم افرازه من بعض الخلايا المناعية وكمان من الخلايا الEpithelial calls اللي بتبطن الاوعية الدموية . واكتشفنا مستقبلات لل CSFs  على الخلايا المناعية الأولية . الcolony stimulating factors  لما بتمسك في مستقبلاتها بتسرع الانقسام  و بتحفز تمايز بعض الخلايا المناعية  .  كمان عرفنا بعدها ان ليهم نوعين وان ليهم نوعين  :

• GM-CSF (Granulocyte-Macrophage CSF)
• G-CSF (Granulocyte CSF)

الباحثين قدروا يعزلوا GM-CSF الأول، وكان بيحفز نمو نوعين من خلايا الدم المناعية : Neutrophils و الMacrophages . بعد كده قدروا يعزلوا G-CSF، واللي كان متخصص أكتر في تحفيز نمو الNeutrophils بس.

وهنا خلينا نفتكر انواع الخلايا المناعية عشان مانتوهش

أنواع الخلايا المناعية

الخليا المناعية بتتقسم بشكل عام لنوعين : نوع ليه بيظهر في ال Innate immunity أو المناعة الفطرية و نوع بيظهر في المناعة المكتسبة Adaptive immunity

في المناعة الفطرية عندنا

١- Granulocytes : خلايا فيها حبيبات مميزة و بتشكل الجزء الأكبر من عدد الخلايا المناعية.  ليها 4 انواع هم الΝeutrophils و Basophils و الEusinophils و الMast cells . اكثرهم انتشارا وأهمية هو الNeutrophils او الخلايا المتعادلة اللي بيمثل لوحده اكثر من ٦٠% من خلايا الدم البيضاء في الجسم .

الΝeutrophils هي خط الدفاع الأول للجسم ضد أي عدوى . كنا اتكلمنا عن تأثيرها واحنا بنتكلم عن Cosentyx و Skyrizi

٢- Monocytes : ودي مفيهاش حبيبات و وتكون مسؤلة عن الPhagocytosis و و تقديم الAntigens و أشهر انواعها هو الMacrophages .

خلايا المناعة الفطرية ليهم أصل مشترك و بيبدأ تكونهم من نخاع العظم Bone marrow من خلايا اسمها Myeloid cells

على الجانب الاخر المناعة المكتسبة بتعتمد على خط اخر من الخلايا و هي الLymphocytes واللي بعد ما يتم انتاجهم في نخاع العظم بيحتاجوا تطوير في العقد الليمفاوية أو الغدد الزعترية Thymus Gland عشان يتكون الخلايا المناعة بأنواعها

1. T cells : المسؤول عن تنظيم المناعة وافراز انواع كتير من الCytokines و ممكن يساعد هو نفسه في مهاجمة الخلايا
2. B cells : المسؤول عن انتاج الAntibodies
3. Natural killer cells

هنا ضروري نأكد ان الColony stimulating factors تأثيرهم مش على كل انواع الخلايا ولكن فقط على الNeutrophils و الMacrophages

أنواع نقص خلايا الدم البيضاء

المصطلح العام “Leukopenia” معناه نقص خلايا الدم البيضا، لكن أهم نوع فيهم هو Neutropenia، نقص الneutrophils . فيه كمان:

• Lymphopenia: نقص lymphocytes .
• Agranulocytosis: نقص شديد أو غياب تام لكل الGranulocytes بما فيها الNeutrophils .

كل اضطراب من دول ليه أسبابه وتبعاته، لكن Neutropenia يعتبر هو الأكتر انتشارا و خطورة، لأنه بيقلل قدرة الجسم على مقاومة العدوى البكتيرية و لحد ظهور G-csf كان تحدي مالوش علاج واضح.

من الجينات للإنتاج الصناعي: ولادة نيوبوجين

نرجع للG-CSF  و اللي نجح العلماء في تنقيته من بعض الخلايا المناعية اللي بتنتجه  ولكن بكميات صغيرة جدا . كمان لقينا ان الخلايا السرطانية نفسها بتفرزه بكميات اكبر ولكنها برده مش كافية .

ولكن عشان يبدأ استخدامه كعلاج كنا محتاجين كميات كبيرة. في التمنينات، وهنا فكر العلماء في عزل جين G-CSF من الحمض النووي، واستخدموا تقنية الـ recombinant DNA (الحمض النووي المعاد تركيبه) علشان يدخلوا الجين ده في بكتيريا E. coli، ويخلوها تنتج البروتين بكميات كبيرة.

العملية دي كانت ثورة في علم الأدوية الحيوية، وأدت لولادة فيلجراستيم، أول نسخة تجارية من G-CSF. وتمت الموافقة عليه سنة 1991 من الـ FDA، وسرعان ما انتشر في الاستخدام السريري. ولأن شركة Amgen كانت تعتبر لسه صغيرة فقامت بتوزيع الدوا في أمريكا الشمالية و باعت حقوق تصنيعه و توزيعه في أوروبا و الشرق الأوسط لشركة Roche السويسرية

استخدامات نيوبوجن (فيلجراستيم)

فيلجراستيم ليه استخدامات كتير أهمها:

1. الوقاية والعلاج من نقص الخلايا المتعادلة Neutropenia المرتبطة بالكيماوي.
2. التحضير لزراعة النخاع عن طريق تحفيز خروج الخلايا الجذعية  من النخاع للدم.
3. علاج نقص الخلايا المتعادلة Neutropenia الوراثي (سواء الخلقي من الولادة Congenital والدوّري Cyclic).
4. علاج الخلايا المتعادلة Neutropenia الناتج عن أدوية، أو أمراض مناعية زي .
5. في حالة الNeutropenia الناتجة عن بعض انواع العدوى زي HIV مثلا

.

الكيماوي ونقص الخلايا المتعادلة : الكابوس المتكرر

العلاج الكيماوي بيدمر الخلايا اللي بتنقسم بسرعة، وده يشمل خلايا النخاع اللي بتنتج الخلايا المناعية . النتيجة؟ المريض يدخل في نقص   حاد في عدد الخلايا المتعادلة  ،العدد الطبيعي للخلايا المتعادلة او الAbsolute Neutrophile count ANC بيكون هو المعيار .

في الأشخاص الأصحاء الANC بيكون بين ٢٥٠٠-٧٠٠ خلية/ ميكرولتر . نقص الخلايا المتعادلة بيبدا من ١٥٠٠ و الحالات الحادة ساعات يوصل العدد فيها لأقل من ٥٠٠ خلية/ميكرولتر.

وده يفتح الباب للعدوى. لو حصلت العدوى، المريض ممكن يدخل في حالة اسمها Febrile Neutropenia، يعني حرارة و Neutropenia ، ودي حالة طبية طارئة ممكن تؤدي لتسمم الدم وممكن تكون قاتلة . الNeutropenia شائعة جدا في استخدام الكيماوي و في دراسات بتقول انه بيحصل في ٢٠-٥٠٪؜  من مرضى الأورام

فين ييجي دور نيوبوجن (فيلجراستيم)؟

• في المرضى اللي خطر الNeutropenia عندهم عالي : هنا بيستخدم بعد الكيماوي كوقاية زي المرضى اللي عمرهم كبير أو اصلا مناعتهم ضعيفة أو عندهم أمراض مزمنة أو صورة الدم اظهرت انخفاض حاد في الخلايا المتعادلة قبل كدا  .
• في Febrile Neutropenia:  الاساس هو استخدام المضادات الحيوية ولكن في بعض الحالات الحادة بندي نيوبوجن لتقليل مدة النقص، حسب تقييم الحالة.

الجرعة والأعراض الجانبية

الجرعة بتعتمد على الوزن والحالة. غالبًا 5 ميكروجرام/كجم/يوم، نيوبوجن بيستخدم كحقن تحت الجلد، و الاستخدام بيكون لعدد أيام بعد الكيماوي بيتحدد حسب الحالة.

الآثار الجانبية:

• ألم في العظم (بسبب تحفيز النخاع)
• صداع
• طفح جلدي
• زيادة في الألم و الاتهابات بشكل عام نتيجة زيادة الاستجابة المناعية

نادراً: تضخم الطحال، أو تمزقه (حالة نادرة بس خطيرة).

الأدوية اللي تسبب Neutropenia أو Agranulocytosis

فيه أدوية ممكن تسبب Neutropenia  أو. Agranulocytosis بشكل مفاجئ، زي:

• الكلوزابين (مضاد الذهان)
• الميثيمازول Methimazole  (لعلاج زيادة نشاط الغدة الدرقية)
• الكاربامازيبين (للصرع)
• بعض المضادات الحيوية (سيفترياكسون، ادوية السلفا)
• بعض المسكنات زي Metamizol

في الحالات دي الاهم استخدام مضادات حيوية ووقف الدوا المسبب للخطر  .  استخدام نيوبوجن  محل جدل، لأن النخاع ممكن يكون “متعطل” تمامًا.  لكن في حالات الخطر الشديد، خصوصًا لو في عدوى، ممكن نستخدمه لتحفيز التعافي.

نقص الخلايا المتعادلة الوراثي:

فيه حالات وراثية زي:

• الخلقي (Severe congenital neutropenia): من أول الولادة، وبيكون مزمن و ممكن يكون خطير .
• الدوري (Cyclic neutropenia): بيجي في دورات كل 21 يوم تقريبًا، ويخف لوحده.

فيلجراستيم في الحالتين بيساعد على تقليل فترة النقص، وبيقلل العدوى، وفي حالات كتير حسّن نوعية حياة الأطفال دول جدًا.

فيلجراستيم طويل المفعول: بيج-فيلجراستيم

علشان نتفادى الحقن اليومية، تم تطوير نسخة طويلة المفعول اسمها Pegfilgrastim باسم تجاري Neulasta. ده فيلجراستيم متوصل بجزء اسمه PEG، بيبطأ التخلص منه في الجسم.

مميزاته:

• حقنة واحدة في كل دورة كيماوي
• مريحة للمريض

عيوبه:

• أغلى بكتير
• ابطأ و بالتالي مش مناسب في بعض الحالات الطارئة اللي محتاجة تعديل جرعة سريع

ليه نيوبوجن مالوش تأثير على المناعة في الأشخاص الأصحاء؟

لأن جسم الشخص السليم بينتج neutrophils بنسبة كافية، وفيلجراستيم بيشتغل بس لما يكون فيه نقص أو حاجة لتحفيز النخاع. يعني مش بيزود المناعة في الناس العاديين ، بالعكس ممكن يسبب تعب بدون فايدة.

الختام:  رحلة دواء أنقذ ملايين

قصة فيلجراستيم مش بس قصة دواء، دي مثال على إزاي البحث العلمي ممكن يغيّر الواقع. من اكتشاف بسيط في المعمل، لدواء بيدّي فرصة حياة لمرضى كانوا بيموتوا من الاثار الجانبية لادوية الكيماوي ومن العدوى  كل يوم.

النهاردة، مفيش بروتوكول علاج كيماوي إلا وبيتراجع فيه خطر نقص الNeutrophils . نيوبوجن و نويلاستا دايما بيكونوا موجودين في الصورة، سواء على شكل حقنة يومية أو طويلة المفعول.