دليل شامل عن البروستاجلاندين:

البروستاجلاندين (Prostaglandins) من أهم المواد الوسيطة  اللي جسمنا بينتجها، وبتلعب دور محوري في الالتهاب، الألم، تنظيم الدورة الدموية، والجهاز التناسلي و غيرها كتير من الوظائف اليومية الأساسية.  المواد دي غالباً  بتكون لها حياة قصيرة بس مهمة جدا في الجسم  . فهم آلية عملها بيعرفنا كتير عن جسمنا بيعتبر خطوة أساسية لأي حد بيشتغل في المجال الطبي .

أول اكتشاف للبروستاجلاندين

القصة بدأت في الثلاثينات في دراسة عن تأثير السائل المنوي على عضلات الرحم . الدراسة اكتشفت السائل المنوي البشري يسبب إما تحفيزاً أو استرخاءً لعضلات الرحم المعزولة، مع اختلاف الاستجابة بناءً على تاريخ الحمل.

العالِم السويدي أولف فون أولر اكتشف وقتها مادة في السائل المنوي مسؤولة عن انقباضات الرحم وسماها “بروستاجلاندين Prostaglandin ” نسبةً للغدة البروستاتية. في الأول كان فاكر إن البروستاتا هي المصدر الوحيد ليها. بعد كدا اكتشف أنها تنتج برده في أنسجة تانية متعددة. و بالوقت بدأنا نعرف ان ليها ادوار و تأثيرات  تانية في الجسم . كمان اتضح ان في اكتر من نوع من ال Prostaglandin و الانواع دي و ان كانت متشابهة في تركيبتها فهي مختلفة لدرجة انها احيانا بيكون ليها تأثيرات عكس بعض .

في أواخر الستينات نجح العلماء في تصنيع Prostaglangin E2 و  Prostaglandin F2α لأول مره في المعمل عشان يتفتح الباب اكثر للبحث في المواد دي .

وفي سنة 1982، ثلاثة علماء خدوا جائزة نوبل في الطب عن أبحاثهم على البروستاجلاندين:

• سون بيرجشتروم (Sune Bergström) و بنجت صامويلسون (Bengt Samuelsson): درسوا خطوات تخليق البروستاجلاندين ، ووصفوا أنواعها المختلفة ووظايفها.
• سير جون فين (John Vane): اكتشف إن الأسبرين بيشتغل عن طريق تثبيط بناء البروستاجلاندين. الاكتشاف اللي غير مسار المسكنات و ساهم في تطوير جزء كبير من المسكنات اللي نعرفها النهاردة.

تخليق البروستاجلاندين في الجسم

البروستاجلاندين هي مشتقات من  Arachidonic acid حمض الأراكيدونيك  . الحمض دا موجود بكثرة في غشاء كل خلية .التركيبة الكيميائية عبارة عن 20 ذرة كربون منهم حلقة من 5 ذرات. عملية تحويل الحمض للبروستاجلاندين بتمشى كالتالي

١-حمض الأراكيدونيك أو AA بيتحرر من غشاء الخلية عن طريق إنزيم phospholipase A2 .

لازم نقول ان من   Arachidonic acid له طريقين ممكن بيدخل مسار ال COX   و ينتج Prostaglandins ومواد شبيهة الطريق دي بيمشى كالتالي

1. تحويل AA  لمركب وسيط اسمه Prostaglandin G2 (PGG2) عن طريق إنزيم سيكلوأوكسيجيناز (COX).الانزيم دا هنتكلم عنه كمان شوية بالتفصيل
2. بعد كده المركب الوسيط بيتحول لـ Prostaglandin H2 (PGH2) عن طريق انريم Peroxidase
3. PGH2 بيعتبر precursor أساسي لباقي أنواع البروستاجلاندين. و اشباه البروستاجلاندين Prostanoids زي ال Thromboxane و Prostacyclins

أو يدخل مسار تاني و هو مسار الLipoxygenase و يتحول بانزيم تاني هو ال LOX و ينتج مواد اسمها  Leukotriens  . الكلام دي بيحصل بالأساس في الخلايا المناعية  و ال Macrophages  بس دا مش موضوعنا النهارده.

انزيم الCOX و عملية تصنيع  البروستاجلاندين:

انزيم Cyclooxygease enzyme هو العامل المحفز الأهم في عملية تصنيع  البروستاجلاندين ، بس هو في الحقيقة له شكلين ليهم نفس المفعول مع اختلافات مهمة

• COX-1: إنزيم موجود دايمًا (constitutive)، الجسم بيفرزه طول الوقت و عن طريقة بيتفرز كمية قليلة من Prostaglandin و Thromboxane . البروستاجلاندين الطبيعي دي  حماية جدار المعدة، تنظيم تدفق الدم للكلى، وال Thromboxane مهم في تجلط الدم.
• COX-2: وقت الإصابة أو العدوى أو الاتهاب  بعض السيتوكينات زي Ιnterleukine -2 بتحفز انتاج ال2-COX بكميات ضخمة جدا . وعن طريقة بيتصنع كميات ضخمة البروستاجلاندين استجابةً للتحفيز، البروستاجلاندين بالتركيزات العالية دي بيسبب التهاب و بيزود حساسية ال Nociceptors أو خلايا الاعصاب المستشعرة للألم ، وكما بيشتغل على مراكز الحرارة في الدماغ عشان يسبب حمى

• كمان الCOX 2 مسؤول بشكل مباشر عن انتاج نوع معين من ال Prostaglandin وهو البروستاسيكلين Prostacyclin اللي له تأثير معاكس للThromboxane . بمعني انه اذا كانت ال Thromboxane بتسهل التجلط فال Prostacycline بيوسع الشرايين و بيزود سيولة الدم   . دا بيخلي التوازن بين الاتنين ضروري جدا لعمل الجسم.
• يعني نقدر نقول ان COX-1 مسؤول عن الوضع الطبيعي Homoeostastis و الCOX 2 مسؤل عن أحوال الطوارئ.
• كان فيه كلام عن نوع ثالث COX-3 ولكن اتضح انه غير موجود عند البشر

ولكن بما اننا جبنا سيرة انواع البروستاجلاندين فتعالوا نتكلم عنهم بتفصيل أكثر

أنواع البروستاجلاندين

البروستاجلاندين بيتصنفوا  حسب الحرف  و رقم  الرقم بيعبر عن عدد الDouble bonds الموجودة و بما ان ال AA نفسه في 2 Double bonds فأغلب الأنواع المنتشرة في الجسم برده فيها 2 ، أهم الأنواع في الجسم هي

• PGE2 و PGE1
• PGF2α
• PGD2
• PGI2 (Prostacyclin)
• Thromboxane A2 (TXA2)

بروستاجلاندين E2 (PGE2)

الأكثر انتشارا و الأهم و الأخطر ولما بيتكلم عن الألم و الالتهاب و الحرارة بيبقى هو المقصود.  ممكن يتكون عن طريق COX 1 أو COX2

PGE2 له دور في:

• توسع الأوعية الدموية و بشكل خاص فيه ٣ اوعية مهمين نتكلم عليهم
• الأوعية الدموية المغذية للكلى و دا بيخلي Prostaglandin مهم لصحة الكلى
• قناة دموية اسمها Ductus arteriosus موجودة  في الأطفال داخل رحم الأم مسؤول عن تقليل الجهد على القلب ، القناة دي بتتقفل لما الطفل بيتولد . القناة دي بتعتمد بشكل أساسي على PGE2 عشان تفضل واسعة و بتضيق لما يقل افرازه بعد الولادة
• الأوعية الدموية في العضو الذكري و دا بيخلي له دور مهم في عملية الانتصاب ،

• زيادة الإحساس بالألم أو Hyperalgesia ،
• زيادة الالتهاب و تحفيز عوامل الالتهاب
• التأثير في الدماغ و تحديدا في ال Hypothalamus بيسبب ارتفاع في درجة حرارة الجسم .
• حماية المعدة  عن طريق زيادة افراز المادة المخاطية اللي بتكون الغشاء المخاطي الواقي من الحمض . طبعا تقليل الغشاء المخاطي دا أحد الأخطار الرئيسية في المسكنات
• زيادة انقباض عضلات الجهاز الهضمي
• انقباض عضلات الرحم . الانقباضات قوية و مؤلمة ولكنها متباعدة و بينها فيه فترة انبساط في العضلات . عشان كدا البروستاجلاندين له دور اساسي في عملية الولادة و كمان في الدورة الشهرية للنساء.

بروستاجلاندين E1

الأخ الغير شقيق لPGE2 هو PGE1 ، مع الفرق انه PGE1 بيكون فيه واحدة Double bond بس ، دا ناتج انه مش بيتصنع من AA ولكن من مركب تاني شبيه له في غشاء الخلايا ايمه DGLA .
الجسم بيفرز كميات أقل بكتير من PGE1 مقارنة ب PGE2 . و رغم ان الاختلاف بينهم في التركيب بسيط الا ان فيه فرق مهم في التأثير . PGE1 مضاد للالم و الالتهاب مش محفز ليهم . باقي الوظائف مشابهة جدا ودا لانهم بيشتغلوا على نفس المستقبلات

بسبب سهولة تصنيع PGE1 في المعمل و بسبب عدم تسببه في التهابات استخدم طبيا هو وأشباهه في أكثر من استخدام

1-Alprostadil

اللي هو الPGE1 صناعي  بيستعمل في :

• الضعف الجنسي بشكل موضعي بالحقن في العضو
• في  حالات أمراض القلب لحديثي الولادة لما بنحتاج تفضل ال Ductus arteriosus مفتوحة خاصة لو في إجراء جراحي مطلوب . في الحالات دي ممكن يكون PGE1 دوا منقذ للحياة . وبعد انتهاء الوضع الطارئ ممكن استخدام مضاد للبروستاجلاندين زي Indomethacin عشان القناة تتقفل .

2- Misoprostol

او اللي نعرفه باسمه التجاري Cytotec أو Misotec فهو PGE1 analogue ممكن يستخدم بالفم

• الاستخدام الأساسي له هو حماية المعدة من القرح في حالة استخدام المسكنات لفترة طويلة مع عدم ملائمة الPPI او التحسس منها . الدوا ااه فعال بس اثاره الجانبية زي الاسهال و التقلصات بتخليه مش احسن خيار
• الاستخدام الثاني القانوني برده هو للمساعدة في زيادة الانقباضات في الولادة . الاستخدام دا في خطورة كبيرة لان الجرعة 200 mg تعتبر عالية و صعب تقسيمها حسب الحالة و لكنه مستخدم بشكل واسع في دول كتير. حاليا ظهر في أكثر من دولة نفس المادة بتركيزات أقل بكتير 25mg بتسهل اختيار الجرعة المناسبة و زيادتها و تقليلها حسب الحاجة
• الاستخدام الثالث و اللي عليه اعتراضات كتير هو في عمليات الاجهاض . Misoprostol بجرعته العالية بيسبب اجهاض بسبب انقباضات الرحم القوية في الشهور الأولى من الحمل . الاستعمال دا مجرم قانونيا في بلاد كتير منها مصر و اغلب الدول العربية ولكنه مسموح في دول غربية كثير بس طبعا تحت اشراف طبي لتجنب المضاعفات .

 

بروستاجلاندين F2α (PGF2α)

• مسؤول عن انقباض الرحم بشكل اقل ولكن مستمر و دا بيخليه مع الPGE2 مهمين في الولادة الطبيعية ،  و لكن هنا مطلوب  أثناء الولادة مش في بدايتها . الجسم بيفرزه بشكل طبيعي اثناء الولادة و الدورة الشهرية .
• له تأثير معزز للالتهاب و الألم ولكن اضعف من PGE2 .
• له تأثير موسع للأوعية وخاصة داخل العين .
• مركب Dinoprost هو الشكل الصناعي من PGF2α بيستخدم في عمليات الولادة و في بعض الدول للاجهاض.
• كاربوبروست (Carboprost) هو Analogue يستخدم  لوقف النزيف بعد الولادة.
• أهم الأدوية المشتقة من PGF2α

Latanoprost – Bimatroprost – travaprost كنقط للعين لعلاج الجلوكوما .

 

بروستاجلاندين D2 (PGD2)

بيلعب دور في:

• تنظيم النوم.
• استجابة الحساسية والربو و دا عن طريق انه بيحفز خلايا الTH2 و بيزود انتاج الHistamin .
• تثبيط التجلطات  عن طريق منع تجمع الصفائح الدموية.
• لحد دلوقتي مش مستخدم لا هو ولا أحد مشتقاته كأدوية

 

بروستاسيكلين (PGI2)

• بيفرز في جدار خلايا الأوعية و بيوسع الأوعية وبيمنع تجمع الصفائح و يحمي من التجلطات .
• مفعوله معاكس لمفعول الThromboxane A2 و التوازن بينهم ضروري جدا.
• بيزيد افرازه في حالات الطوارئ و بسبب كدا بيعتمد على COX-2 . دا بيخلي في خطر من مضادات COX-2 على المرضى المعرضين للتجلطات  .
• إيبوبرستينول (Epoprostenol): هو الشكل الصناعي من PGI2 . بيستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الشريان الرئوي Pulmonary Hypertension زي ما اتكلمنا في موضوع سابق.
• إيلوبروست (Iloprost) هو Analogue ل PGI2  لنفس الغرض . بيتميز انه بيستخدم كاستنشاق مش حقن .

ثرومبوكسان A2 (TXA2)

• بيتم افرازه من الصفايح الدموية Platelets و بيساعد في تجمع الصفائح (pro-thrombotic). و بالتالي بيساعد في التحلط و الحماية من النزيف .
• مضاد طبيعي للبروستاسيكلين.
• الCOX -1 بيفرزه بشكل طبيعي ومتواصل و لكن COX-2 مالوش تأثير قوي عليه .
• دا بيخلي مضادات COX-1 زي ال Aspirin تقلله بشكل عام وتساعد في تقليل خطر التجلطات.

مضادات الالتهاب (NSAIDs) وتأثيرها على البروستاجلاندين :

نيجي للجزء العملي بقا ، المسكنات و مضادات الالتهاب بتعمل ايه بقا  بتمسك في إنزيم COX وبالتالي بتقلل تكوين البروستاجلاندين بكل اشكاله.

• الفوائد: تقليل الألم، الالتهاب، والحرارة.
• تساعد في تخفيف الام الدورة و تقليل  نزيف  الدورة الشهرية الغزير عن طريق تقليل انقباضات الرحم
• مضادات COX-1 : زيادة سيولة الدم ومنع التجلط

الأعراض الجانبية للNSAIDs المرتبطة بالبروستاجلاندين:

• أثار جانبية على الجهاز الهضمي
• فشل كلوي (بسبب نقص تدفق الدم للكلية).
• اضطراب في ضغط الدم
• مشاكل في التجلط سواء زيادة خطر النزيف أو زيادة خطر التجلط حسب المادة المستخدمة  (بسبب التأثير على التوازن بين TXA2 و PGI2).
• مع الاستخدام الطويل : زيادة احتمالية ضعف الانتصاب
• زيادة احتمالية انقطاع أو عدم انتظام الدورة الشهرية
• التأثير على الدورة الدموية للأجنة

الخاتمة

البروستاجلاندين مش مجرد مواد كيميائية صغيرة، دي منظومة معقدة بتنظم حياة الخلايا، الالتهاب، الدورة الدموية، حتى تكاثر الخلايا . الفهم العميق لآليتها بيساعدنا في الاستخدام الأمثل للأدوية سواء كانت NSAIDs أو Prostaglandin analogues، وفي نفس الوقت نتجنب مضاعفاتها.