Physical Address
304 North Cardinal St.
Dorchester Center, MA 02124
كل يوم، ملايين ناس حول العالم بياخدوا أدوية عشان يكملوا يومهم من غير ألم الروماتيزم أو ألم الضهر أو نوبة النقرس. المشكلة ان المعدة هي اللي تدفع التمن. الكلام دا اتغير لما نزل مجموعة من المسكنات الآمنة على المعدة زي سيليبريكس أو أركوكسيا . لكن أمانهم على المعدة مش معناه أبدا انهم مثاليين . النهارده هنحكي حكايتهم اللي تعتبر من أغرب وأعقد الحكايات في تاريخ الأدوية الحديثة.
اكتشاف إنزيم COX 2
من نصف القون العشرين . الصيادلة والأطباء عارفين إن مضادات الالتهاب (NSAIDs) بتشتغل عن طريق تعطيل إنزيم اسمه cyclooxygenase أو COX . الإنزيم المسؤول عن تصنيع البروستاجلاندين – المواد اللي بتسبب الالتهاب والألم والحرارة. ولكننا عارفين ان نفس البروستاجلاندين بتساعد في تبطين جدار المعدة. يعني المسكنات زي ما هتقلل الوجع هتؤذي المعدة .
لكن في سنة 1991، مجموعة علماء أمريكيين اكتشفوا اثناء ما بيراجعوا الجينات المسؤولة عن تصنيع الانزيم ان في فرق في تركيب الانزيم اللي موجود في المعدة عن اللي موجود في اماكن الاصابة . دا معناه ان COX في الواقع انزيمين اتنين مش واحد بس :
∙ COX-1: موجود دايماً في كل أنسجة الجسم تقريباً. ودا اللي بيحمي بطانة المعدة و ليه أدوار تانية كثير .
∙ COX-2: مش موجود في الظروف الطبيعية بنفس الدرجة . لكن بيظهر بوضوح لما يحصل إصابة.و هو المسؤول عن الألم والانتفاخ في الروماتيزم والالتهابات.
تركيب COX-2 المختلف و أمل جديد
انزيمات COX زي ما قلنا في الكلام عن الOxicams عبارة عن نفق طويل من الاحماض الأمينية . و برغم ان ترتيب الاحماض الأمينية تقريبا واحد . الا ان فيه فرق حمض واحد فقط بين COX 1 و COX2 . الفرق دا بيخلي النقق في ال COX-2 يكون أوسع و بيكون جيب داخلي مش موجود في ال COX-1 .
دا معناها ان المسكن لو اتعمل بحيث يكون اكبر حجما من المسكنات التقليدية هيدخل في ال COX2 ولكنه مش هيدخل في COX-1. ومن هنا اتولدت فكرة تطوير مضادات COX انتقائية .
المجموعة اللي اكتشفوا وعزلوا COX-2 لأول مرة كانوا بقيادة بروفيسور اسمه دانيال سيمونز في جامعة اسمها BYU في مدينة يوتاه الأمريكية . و فعلا بدأوا يشتغلوا على مركبات مخصوصة لل COX-2 . لكن الموضوع راح في طريق مختلف جدا
مضادات COX-2 من البحث العلمي إلى شركات الأدوية: بدايةً سيليبريكس و فيوكس
في الوقت دا كانت شركة لانتاج الكيماويات و الأسمدة اسمها Monsanto استحوذت على شركة أدوية اسمها Searle . شركة Searle كانت متابعة شغل سيمونز وعايزة تبني عليه . و عليه اتعملت اتفاقية ترخيص، وابتدت الشراكة . سيمونز بالعلم و Monsanto بالفلوس.
لكن الشراكة ماطالتش . الشركة كانت خلاص بنيت مشروع لتطوير ٣ مواد فعالة Celecoxib – Valdecoxib – Parecoxib . الشركة بدأت في عمل تجارب عليهم و قدمت طلب لل FDA . لكن سيمونز و فريقة تم استبعادهم من التطوير وفض الشراكة معاه . طبعا دا أدي إلى صراعات في القضاء . بس الحقيقة ان المشاكل كانت لسه في بداياتها.
وفيما كانت القضية بين سيمونز و Monsanto شغالة في الخلفية، كانت فيه شركة تانية دخلت الخط و بدأت هي كمان تحاول تطلع أول مسكن انتقائي لل COX-2 . الشركة دي كانت Merck اللي طوّرت مادة Rofecoxiv اللي انتقائيته أعلى بكتير من منتجات Monsanto.
المنافسة ما وقفتش عند حدود المختبر. الشركتان دخلوا في دعاوي قضائية . مونزانتو اتهمت ميرك انها بتتعدى على حقوقها الفكرية
اعتماد سيليبريكس و بداية انتشار مضادات COX-2
في ديسمبر 1998، وافقت FDA على سيليكوكسيب (Celebrex) من شركة مونزانتو كأول مسكن COX-2 في العالم . تمت الموافقة للاستخدام في التهابات المفاصل و التهاب المفاصل الروماتويدي . بعدها بفترة صغيرة و تحديدا في مايو 1999، وافقت FDA على Rofecoxib (Vioxx) لالتهاب المفاصل و كمان للآلام الحادة . الدعاية للدوايين. كانت قوية جدا . و النجاح كان جبار .
بعدها بفترة صغيرة مونزانتو أخدت موافقة على Valdecoxib . الانتقائية في Valdecoxib كانت أعلى من Celecoxib . و اخد كمان موافقة للاستعمال في حالات آلام الحادة زي الدورة الشهرية .
و بعدها مونزانتو كمان نزلت Parecoxib سنة 2002 لآلام ما بعد العمليات. ده كان فيه أهمية كبيرة: أول دوا COX-2 ممكن يستخدم IV أو IM للمرضى اللي مش قادرين يبلعوا زي بعد العمليات .
على صعيد جانبي Monsanto كانت توصلت لاتفاق مع فايزر انها تستحوذ على الجزء الصيدلي من الشركة بشكل كامل . طبعا دا معناه ان من اللحظة دي في 2004 أصبحت فايزر هي المسؤولة عن تطوير و تسويق و كل ما يتعلق بال ٣ Coxibs بما فيه قضية سيمونز اللي اتحكمله بتعويض ضخم . ومونزانتو خلعت قي أفضل وقت ممكن قبل ما تبدأ الكارثة .
سبب خطورة مضادات COX-2
عشان نفهم أصل الكارثة، لازم نرجع لل COX بالشكلين بتوعه و تفهم مكان تاني بيشتغلوا فيه بتوازن دقيق جداً :
في جدار الأوعية الدموية بيتم تصنيع واحد واحد من البروتاجلاندينات وهو prostacyclin (PGI₂) بمساعدة COX-2 وده موسّع للأوعية ومانع لتجلط الدم. وبيتم افرازه بشكل متواصل .
بينما في الصفائح الدموية بيتم تصنيع شبيه البرويتاجلاندين thromboxane A₂ بمساعدة COX-1 وده بيضيق الأوعية ومحفز للتجلط.
لما بتيجي تاخد NSAID تقليدي، بيثبط الاتنين — فالتوازن بيفضل معقول نسبياً.
لما تاخد اسبرين أو نابروكسين هيعطل الCOX-1 اكثر ، وبالتالي هيسبب سيولة
انما لما بتيجي تاخد مضاد COX-2 انتقائي فدا معناه إنك بتقلل الـ prostacyclin (الواقي) وبتسيب الـ thromboxane (المجلط) يشتغل من غير فرامل
النتيجة: ميل للجلطات الشريانية، وضغط دم مرتفع، ومعناه في النهاية خطر متصاعد الأزمات القلبية و السكتات الدماغية.
الكلام دا برغم انه كان متوقع الا ان الشركات المنتجة تم إثبات إنها دفعت لكتابة مقالات علمية بأسماء أكاديميين لتقليل ظهور خطر القلب في الأدبيات الطبية.
انفجار ازمة مضادات COX-2
في سبتمبر 2004، Merck نفسها كانت بتعمل تجربة اسمها APPROVe على فيوكس . لكن الدراسة كشفت بشكل قاطع إن Vioxx بيضاعف خطر النوبات القلبية والسكتة الدماغية بعد 18 شهر من الاستخدام. Merck مكنش قدامها خيار . في نهاية سبتمبر 2004 تم سحب Vioxx من السوق العالمي .
الأرقام كانت صادمة: التقديرات قالت إن Vioxx ممكن يكون تسبب في 88,000 لـ 140,000 جلطة في الولايات المتحدة خلال سنوات وجوده في السوق.
الدعاوى القضائية نزلت على ميرك و فايزر زي المطر . و شركة ميرك دفعت اكثر من ٤ مليار دولار لتسوية آلاف القضايا من المرضى المتضررين وعائلاتهم. و فايزر برده دفعت أكثر من ٢ مليار دولار لتسوية قضايا
ازاي سيليبريكس فضل موجود بعد أزمة مضادات الCOX-2
بعد سحب Vioxx، هيئة الأدوية الأمريكية قررت تعيد النظر في كل مثبطات COX-2 .مبدأيا Valdecoxib تم سحبه في 2005 من السوق لنفس الأسباب .
سيليكوكسيب (Celebrex) أخد Black Box Warning على الغلاف — تحذير صريح من خطر النوبات القلبية والسكتة الدماغية — لكن ظل في السوق لسببين:
∙ أولا لانه أقل انتقائية على ال COX-2 . و البيانات أثبتت إن خطره القلبي أقل من vioxx
∙ ثانيا لأن في مرضى محتاجين COX-2 inhibitor و ماعنهمش عوامل خطورة على القلب لكنهم ممنوعين من ال NSAIDs التقليدية بسبب مشاكل عندهم في المعدة
وبالتالي ال FDA شافت ان النسبة بين الفايدة والخطر عند الاستخدام المضبوط مقبولة و اكتفت بالتحذير .
بالنسبة ل Parecoxib اللي زي ما قلنا حقن فالوضع كان مختلف . ففي الوقت دا كان لسه مستني موافقة من ال FDA أصلاً. لكن تجارب ما بعد الجراحة القلبية كشفت عن ارتفاع في مضاعفات جلطات الأوعية الدموية، وFDA قررت إن الخطر مش مبرر خصوصاً في بيئة جراحية ومنزلس أمريكا أصلا .
لكن في أوروبا وكتير من دول العالم تمت الموافقة عليه مع وضع تحذيرات على الاستعمال.
أركوكسيا : محاولة ميرك الثانية في مضادات COX-2
شركة ميرك كانت بدأت بعد طرح Vioxx وقبل ما يتسحب في تطوير مضاد COX-2 من الجيل التالي . المادة اسمها ايتوريكوكسيب Etoricoxib وكانت بتتميز بانتقائية أعلى و لكن لها خصائص مختلفة. وقدموا طلب للموافقة عليه بعد سحب Vioxx و طبعا أشاروا بوضوح انه هيكون عليه تحذير وان هيتم تسويقه فقط في الحالات المناسبة .
لكن الـ FDA كانت شايفة إن Merck ما أثبتتش بما فيه الكفاية إن الفايدة بتتعدى الخطر، خصوصاً وإن سيليكوكسيب موجود وكافي للمرضى المحتاجين. و تم رفض الطلب .
نقدر نقول ان قرار الـ FDA كان متأثر بالمشهد السياسي والقانوني أكتر من كونه تقييم علمي بحت. إيتوريكوكسيب او Arcoxia تم اعتمادة و بيتستخدم بنجاح في أكتر من 60 دولة حول العالم و أثبت نجاح وفايدة لمرضى كثير .
الدواء بيتميز بـمفعول طويل (٢٢ ساعة ) يعني جرعة واحدة في اليوم عكس سيليبريكس اللي بيحتاج جرعتين .
اركوكسيا بينزل بتركيزات كتير
- 30 و 60 مجم للالتهاب المفاصل مع البدء بأقل جرعة
- 90 مج لالتهابات المفاصل الروماتويدية
- 120 مج للألم الحاد و ألم ما بعد الجراحة و نوبات النقرص الحادة لفترة لا تتعدى ٨ أيام
🧬 سيليبريكس و استخدامات اخرى و هل يعود فيوكس
في خضم كل الجدل ، فيه استعمال تاني لأدوية عنه كتير — وهو Familial Adenomatous Polyposis (FAP). الحالة دي مرض وراثي نادر بيتسبب في نمو مئات أو آلاف الزوائد اللحمية الحميدة في القولون، وبدون تدخل طبي وجراحي، بتتحول لسرطان قولون في الغالب قبل سن الأربعين. COX-2 بيتواجد بشكل مفرط في الخلايا السرطانية وما قبل السرطانية في الزوائد دي. النتائج مع سيليبريكس مكانتش احسن حاجة .الخلايا بتقل فعلا و لكن بعد توقف العلاج بترجع تتكاثر . ودا تسبب في سحب الموافقة على الاستخدام سنة 2011 . ولكن الاستخدام دا ممكن يكون أمل لعودة قيوكس
الأمل الأكبر لفيوكس هو مرضى الهيموفيليا و خاصة Hemophilic Arthropathy أو HA . دا اضطراب السيولة الوراثي اللي بيتسبب في نزيف مفصلي متكرر بيدمر المفاصل . المشكلة إن NSAIDs التقليدية ممنوعة تقريباً في مرضى لأنها اصلا بتزود السيولة .
هنا ممكن يكون فيه دور Vioxx نظريا لانها بتدي المريض تسكين الألم والتهاب المفاصل . سيليكوكسيب لحد دلوقتي هو الخيار المقبول لإدارة آلام المفاصل المزمنة. ولكن في محاولات لاعادة فيوكس كخيار أفضل للحالات دي .
خاتمة
بعد كل اللي حصل الأدوية الانتقائية لسه بتتوصف بكثرة وصفات . في أمريكا مثلا (Celebrex) هو الوحيد المعتمد ولكنه واحد من أكتر 30 دواء بيتوصف في البلد . في أوروبا مضادات COX-2 بتمثل حوالي 15 لـ 20% من كل وصفات المسكنات، وفي الصين مضادات الCOX-2 خاصة المركب المحلي بتستخدم على نطاق واسع جدا .وقي الوطن العربي سيليبريكس و اركوكسيا بيتصرفوا كثير . يعني نقدر نقول ان الادوية عرفت تعدي الأزمة وتثبت نفسها طالما بتستخدم للمريض المناسب .
